亚低温治疗在颅脑损伤中的应用
张迅 李拴德
摘要：亚低温治疗颅脑损伤近几年已开始应用于临床。本文对亚低温的脑保护作用、治疗机理及与其它药物合用的问题作一综述。
关键词：颅脑损伤；亚低温；治疗
中图分类号：R651.105 文献标识码：A
文章编号：1009-4237(2000)04-0250-03
Treatment of mild hypothermia on brain injury
ZHANG Xun, LI Shuan-de
(Institute of Neurosurgery of Lanzhou Area of Command, Baoji 721004)
Abstract:Mild hypothermia has been used in clinical treatment of brain injury in recent years. This article discusses its brain protection,mechanism and problems with other drugs.
Key words:brain injury;mild hypothermia;treatment
近年来，有关亚低温治疗脑缺血和脑外伤的研究取得了较大进展，临床工作中亚低温治疗脑损伤也有较好的结果，尤其是对重型颅脑损伤的治疗具有十分重要的意义［1］。现就亚低温治疗在颅脑损伤中的应用作一综述。
1 亚低温对脑损伤的保护作用
1987年，Busto［2］首先报道了不同程度亚低温(30～34°C)对大鼠全脑缺血后脑组织的保护作用。研究发现,正常脑温动物缺血后60分钟海马锥体细胞和纹状体背外侧神经元100%发生病理形态异常，34°C低温动物仅有20%神经元发生异常改变,而30～33°C亚低温动物未见任何病理学损害,表明亚低温对缺血脑组织有明显的保护作用。Karibe［3］也发现缺血前及缺血早期开始实施亚低温可以有效地减少脑缺血大鼠的脑梗塞体积。另外,亚低温治疗时间的延长可以增强它对脑损伤的保护效果。Colbourne［4］对大鼠制成前脑缺血模型,缺血后立即给大鼠行亚低温治疗。与对照组相比,亚低温组持续 1～3小时能延缓神经元死亡，持续24小时则可以避免神经元死亡。国内黄峰平［5］等对比了不同时期亚低温(32±0.2)°C对局灶性脑缺血再灌注损伤的作用。结果显示,亚低温治疗组均能改善缺血后再灌注脑损伤,减轻血脑屏障的破坏及减少缺血脑梗塞灶体积,证明亚低温对于局灶性脑缺血再灌注损伤也有明显保护作用。
尽管亚低温在动物缺血试验中有明显地保护作用,但应该看到,急性脑缺血损伤时,亚低温治疗效果会因缺血部位、程度、亚低温的作用时机和时程的不同而有一定的差异。所以,在急性缺血性脑卒中的临床治疗中亚低温的运用较少,国外在近年来开展了一些前瞻性临床试验。Schwab［6］对25例急性局灶性脑缺血患者行亚低温治疗(33°C),持续时间 48～72小时,实施过程中监测颅内压的变化,结果25例患者中存活14例 (56%) ,所有25例患者颅内压均有不同程度的降低。Reith［7］等也揭示了卒中患者入院后给予亚低温治疗可以降低患者死亡率及促进神经功能的恢复。
与低温相反,高温能明显加重脑缺血损害,临床上脑卒中患者及重型颅脑损伤患者伴发高热者均可以加重继发性脑损害、脑水肿和颅内高压。Azzimondi［8］指出脑卒中7天内如出现发热对预后将是一个不好的反映。上述研究强调了亚低温对临床上卒中预后的重要性,为治疗急性脑缺血疾病开辟了一个新途径。
许多学者证实,在实验性动物颅脑外伤后给予亚低温治疗,可以缓解外伤后继发性脑损伤、减少脑组织损害范围、促进神经功能恢复。Pomeranz［9］观察了31～35°C低温对颅脑外伤动物模型伤后继发性颅内高压和病理形态的改变,发现低温能完全有效地防止继发性颅内高压,还能明显地减轻外伤引起的病理损害。Koizumi［10］等报道了亚低温对创伤性轴索损伤的保护作用,他们采用撞击伤制成创伤性轴索损伤模型,致伤后立即给予1小时亚低温(32°C)治疗，90分钟内恢复至正常体温,24小时后处死动物,计数延桥部皮质脊髓束中由一种称为APP的标记物所标记的损伤轴索数。与对照组相比,亚低温治疗组所显示的损伤轴索数有明显地减少。Marion［11］报告了40例重型颅脑损伤患者经亚低温治疗,与对照组相比,氧代谢率明显下降，生存率相应提高。Metz［12］等发现亚低温(32.5～33°C)治疗重型颅脑损伤患者,颅内压从治疗前平均 24mmHg(3.20 kPa)下降至治疗后平均14mmHg(1.87 kPa),且复温后无反跳现象，乳酸清除率基本恢复正常，无心血管系统及电解质方面的副作用。治疗过程中出现的胰酶活性增加和血小板数量的降低随着亚低温治疗的结束均可恢复至正常水平。
2 亚低温脑保护作用的可能机理
亚低温的脑保护治疗效果已被肯定。人们早已意识到轻度低温的脑保护作用并不能完全用“抑制代谢”来解释,因而许多学者尽力探求亚低温脑保护的作用机理。迄今为止,这方面的研究结果并不十分清楚,可能包括以下几个方面［13］:(1)降低脑组织氧耗量,减少脑组织乳酸堆积;(2)保护血脑屏障;(3)抑制内源性毒性产物对脑细胞的损害作用;(4)减少钙离子内流,阻断细胞内钙超载对神经元的毒性作用;(5)减少脑细胞结构蛋白的破坏,促进脑细胞结构和功能恢复;(6)减轻弥漫性轴索损伤(DAI)。
1997年日本学者发现,脑缺血期间,在颅内压升高之前,大脑呈反应性高温现象,脑温可上升至 38～43°C并呈脑内热储留,故认为这是应用亚低温治疗脑损伤的客观依据。
有的学者从另外的角度来解释亚低温的作用机理,如受损后脑组织的炎症反应程度作为评价亚低温疗效的指标。Goss［14］发现亚低温可以通过有效地抑制某些细胞因子介导的脑组织炎症反应达到脑创伤后的治疗效果。
目前有关亚低温脑保护作用的机制研究仍在进行中，从细胞凋亡及分子水平的角度可以进一步了解亚低温对颅脑损伤的保护作用。研究发现,亚低温不仅抑制急性缺血细胞坏死,而且可以抑制细胞凋亡［15］。实验表明，即早基因(IEGs)蛋白的表达是细胞缺血损伤后的保护反应。Chen［15］等发现亚低温可以加速c-fos和fos-B等即早基因蛋白的表达,低温缺血后1小时其表达水平就达到常温缺血后6小时的表达水平。Bcl-2是一个凋亡抑制基因,它在缺血诱导的自身保护机制中起着重要作用。裴中［16］发现实验性脑缺血后 24小时亚低温组Bcl-2蛋白表达明显高于正常体温组,表明亚低温可能通过Bcl-2途径抵抗脑损伤达到脑保护效果。
3 亚低温与其它药物治疗的联合应用
由于脑损伤恢复期内神经元的变性过程仍在继续,加之亚低温治疗时程的限制,所以通过与其它药物治疗的联合应用可以增强亚低温的脑保护作用。Dietrich［17］等对大鼠结扎双侧颈动脉并降低血压至50mmHg(6.67kPa)制成前脑缺血模型,常温下缺血10分钟后分别进行如下处理:(1)立即给予30°C亚低温;(2)缺血后3天、5天、7天给予MK-801(4mg/kg);(3)联合应用亚低温和MK-801。2个月后结果表明,单用亚低温或MK-801对神经元保护作用不显著,两者联合应用治疗效果明显。Coimbra［18］等在脑缺血再灌注模型缺血后120分钟给予33°C亚低温作用7小时;缺血后14～72小时之间每隔3小时腹腔注射安乃近100mg/kg,分别于缺血后7小时及2个月后观察治疗效果。结果发现单用亚低温治疗仅能延迟神经元损伤;单用安乃近,缺血后7天时神经元损伤减少43%，2个月时减少16%；二者合用,缺血后7天及2个月时神经元损伤均减少50%。
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