不同分子形式前列腺特异性抗原早期诊断前列腺癌的研究进展
王健 章咏裳*前列腺癌(PCa)是欧美国家男性发病率位居第二的癌症，其发病率约为每年(50～100)/100 000，并以每5年10%～20%的速度增加，死亡率为每年(10～20)/100 000〔1〕。因此，对PCa的早期诊断已引起高度重视，其研究亦越来越深入。前列腺特异性抗原(PSA)是一种对PCa的诊断、疗效及随访观察有重要价值的肿瘤标记物，但其假阳性率较高，缺乏足够的敏感性和特异性。近来有文献报道不同分子形式的PSA特别是游离PSA(f-PSA)能明显提高诊断的准确性，其临床意义正在日益受到人们的重视。
1 PSA早期诊断PCa的缺陷
PSA由前列腺上皮细胞产生，虽有较好的组织特异性，但非PCa特有，正常或增生的前列腺组织中亦可产生PSA。良性前列腺增生(BPH)患者25%有PSA值升高，其血清PSA值在4～10 ng/ml临界范围内〔2〕。在前列腺炎、尿潴留及前列腺按摩后也可能出现不同程度的PSA升高，故PSA值升高并不一定提示为PCa。Monda等〔3〕一组资料显示PCa T1a期PSA平均值为2.4 ng/ml，与非癌组无显著性差异。说明PSA值在BPH和PCa间存在一临界重叠区域，使PSA对PCa早期诊断价值受到一定限制。临床上对于PSA升高而前列腺检查正常者如何处置是一个棘手问题。Catalona等〔4〕指出单一测定PSA值在3～15 ng/ml范围时，其敏感性较高，但特异性较差。经统计学处理后的资料表明，如果将PSA血清浓度的上限定为4 ng/ml，对PCa诊断的敏感性为57%，特异性为68%，假阴性率43%，假阳性率32%；如果将上限定为10 ng/ml，则上述各值分别为23%、96%、77%和4%〔5〕。针对这一情况，临床上就如何提高PSA诊断的特异性、降低BPH检查时出现假阳性、减少不必要的活检正在探索更好的方法。目前应用较多的有最佳PSA上限、PSA密度(PSAD)、PSA速率(PSAV)和年龄特异性PSA临界值等参数，虽可弥补PSA存在的一些不足，也因敏感性不够，使其实用价值受限〔6～8〕。
2 不同分子形式PSA的测定
1991年Lilja等〔9〕首次报道了血液中大量过剩的蛋白酶抑制物可使PSA蛋白水解活性失活。血清PSA可与α1-抗糜蛋白酶(α1-ACT)、α2-微球蛋白(α2-MG)结合形成复合物(C-PSA)。该复合物在血清中不可逆地与蛋白酶抑制物共价结合，其分子量为80 000～90 000，血清中另有少量无酶活性的f-PSA，分子量约为30 000。用单克隆抗体技术可测定血清总PSA(t-PSA)、C-PSA和f-PSA。血清中PSA主要与α1-ACT相结合，占85%，f-PSA仅占15%。不同分子形式PSA在不同的前列腺疾病中所占的比例也不同，在PCa患者血清中C-PSA明显增多，占90%以上，而在BPH患者中f-PSA增多达30%，在局灶性PCa患者中f-PSA仅占15%，甚至更少〔10～12〕。Christensson等〔11，12〕认为测定f-PSA及f-PSA与t-PSA比值(f/t PSA)对鉴别BPH和PCa有非常重要的意义，能提高诊断的特异性约20%。
3 f-PSA及f/t PSA的临床意义
3.1 f-PSA在诊断早期PCa中的作用
T1C期PCa的发病率有明显增加的趋势，占前列腺根治性切除病例的20%以上〔13〕，在病理学上有着重要的肿瘤分化特征，而往往又因症状不典型而延误治疗。Elgamal等〔13〕选择t-PSA 3～15 ng/ml作为标准范围，试图用f/t PSA比值来探讨临床检查为阴性而PSA值异常的T1C期肿瘤，并将有相似PSA水平的BPH和局限性T2期或更大的PCa分别作为阴性对照和阳性对照，发现若将f/t PSA值上限定为0.18，则对T1C期PCa的诊断敏感性达95%，特异性由15%提高到40%。若将f/t PSA值上限定为0.13，虽提高了特异性，但因其敏感性降低而使较多的PCa漏诊。因此定出一个最佳临界值十分重要。Prestiglacoma等〔14〕将f/t PSA上限定为0.14～0.15，其敏感性可达98%。Luderer等〔15〕选择0.25为其临界值，敏感性达100%，而特异性仅为31%。Catalona等〔16〕选择0.20，其敏感性大于90%，特异性为38%。因此，在PSA为4～10 ng/ml时，f/t PSA值≤0.15是最可靠的诊断临界值，可诊断94%～95%的PCa〔14〕。它是鉴别直肠指检与经直肠B超前列腺检查均为阴性的T1C期PCa和BPH的一个合适预测指标。通过测定f/t PSA值可减少30%～70%假阳性〔12，16～18〕，从而减少对BPH患者不必要的活检。所以应用f/t PSA值可将鉴别早期PCa与BPH的准确性从55%提高到73%〔19〕。因此有学者建议将此比值的测定作为可疑PCa人群的普查筛选手段。对于PSA值为2～10 ng/ml，若f/t PSA＞0.15者则应每年直肠指检和测定PSA；若f/t PSA＜0.15，则应进一步采用经直肠B超前列腺检查和前列腺六分法活检来确诊〔19〕。f/t PSA值测定是所有肿瘤标记物中最可靠的方法，并将在很大程度上取代PSAD、PSAV和年龄特异性PSA等方法〔20〕。
3.2 f-PSA与前列腺体积的关系
Catalona等〔16〕选择了113例50岁以上血清PSA为4.1～10.0 ng/ml的患者，其中经病理证实的BPH 63例、腺体增大的PCa 30例以及20例体积大小正常的PCa，发现腺体体积正常的PCa其f-PSA平均占9.2%，体积明显增大的PCa占15.9%，而BPH为18.8%(P＜0.001)。说明前列腺腺体越大，f-PSA所占的比例越高。Prestiglacomo等〔14〕有意识地选择瘤体在2.0～18.0 cm3的PCa患者和活检阴性体积为78±7 cm3的良性增生患者，以期探讨f-PSA的最高值及其间的关系，结果BPH的平均f-PSA为17.1%±6.2%，提示99.9% BPH的f-PSA不会超过36.0%(中位数+3个标准差)。Stamey等〔21〕在一组356例PCa和BPH的调查中发现t-PSA＞4 ng/ml时，f/t PSA＞0.3的占6.5%，＞0.4的仅占1.4%。因此，在前列腺体积＜40 cm3时，若f-PSA≤13.7%，可能查出90%的PCa，有76%患者不必活检。在前列腺体积明显增大时，f-PSA≤20.5%可能查出至少90%的PCa，同时减少38%不必要的活检〔16〕。
3.3 f-PSA与年龄的关系
研究证实t-PSA浓度随着年龄的增长而增加，因而产生年龄特异性PSA临界值这一参数〔22～24〕。Oesterling等〔19〕对422例无PCa和BPH病史者进行测试，其平均年龄为56.3±10.6岁，每10岁分为一年龄组，分别测试t-PSA、f-PSA及C-PSA值，发现3种平均血清值随着年龄的增长而增加，将部分交叉的资料进行回归分析，f-PSA每年增加近2.8%，t-PSA和C-PSA每年增加约3.3%，但f/t PSA与年龄增长无关。
3.4 f-PSA与血标本测定时间的关系
Leinonen等〔25〕发现在标本储存过程中有PSA丢失。Paus等〔26〕证实用新鲜血标本检测所得的f/t PSA值比以往更高。Leinonen等〔25〕解释此现象可能是由于测定校准的差异或其他因素(如在标本储藏过程中f-PSA与蛋白酶抑制剂缓慢的结合反应等)造成的。在生物体内，C-PSA的形成与分解是一持续的过程，血清被抽出时此过程改变，分解停止而结合型的形成仍在进行。Leinonen等〔27〕近期研究活体内PSA与蛋白酶抑制物的反应显示PSA与α2-MG形成的复合物约占80%～85%，此反应速度很快，一般在1～2 h即可完成，而血标本进行检测肯定要超过这段时间。同时单一的PSA同α2-MG形成的复合物尚不能由现行的方法测到，而PSA与α1-ACT形成的复合物约占15%，此过程可持续数日。目前所用的f/t PSA测定方法都是将标本两次冰冻、消融后再分析的，经过这段耗时的标本处理后，其结果是PSA与α1-ACT的复合物轻度增加，f-PSA和t-PSA减少。t-PSA即使减少5%，也可引起f-PSA减少达20%～50%〔27〕。这可能就是造成差异的原因，也是为什么原来BPH的f/t PSA值0.18比近期研究中标本仅一次冰冻所得到的结果低约30%的原因〔18〕。因此，Paus等〔26〕指出若将f/t PSA值用于PCa的首选试验，就必须在标本短时贮存后即进行分析测试。
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