膀胱癌早期诊断方法的进展及评价
蓝荣培 叶敏膀胱肿瘤是泌尿生殖系最常见的肿瘤，90%以上为移行细胞癌，其中80%以上为无浸润的浅表性癌，初次治疗后复发率高达70%。要进一步降低膀胱癌的死亡率，需要更好的普查方法及诊断技术，这是提高膀胱癌治愈率的关键措施。当前临床上广泛应用的三大标准诊断方法为有创性膀胱镜检查、活组织检查及尿细胞学检查，这些检查方法各有优缺点。理想的检测方法应具有高敏感性、高特异性、简便快速、费用低、易标准化、可重复、可预测复发、能在医生办公室进行、对治疗变化敏感等特点。因此，许多学者在宏观、微观乃至细胞基因学水平上不懈地探索，并评价了许多检测方法的行为特性。掌握这些特性，对于当前科研及临床工作无疑具有重要参考价值。为此，现将膀胱癌早期诊断方法作如下综述。
1 传统诊断方法及其改进
1.1 膀胱镜和活组织检查
此法的优点是能提供直接视觉信息及肿瘤组织分期分级的依据，具有高特异性。其缺点为侵入性大、耗时耗钱、有时需麻醉、对原位癌(Cis)敏感性差。我科曾报道3例无痛性镜下血尿患者，膀胱镜检查阴性，但随机活组织检查示多处细胞恶变，术后病理检查报告肿瘤浸润至浅肌层〔1〕。在Cis多发部位如膀胱三角区、底部、颈部、输尿管口周围行多次活检可提高镜检质量，但膀胱侧后壁亦可发生Cis，故不应忽略。
提高膀胱镜诊断率的方法有：①0.2%美蓝灌注法。②用抗膀胱癌单抗如BDI-1引导膀胱镜定位诊断法〔2〕。③荧光血管造影法〔3〕。④光动力学诊断(Photodynamic diagnosis,PDD)法。Kriegmair等〔4〕用无光毒性的3%5-氨基乙酰丙酸(5-aminolaevulinic acid,5-ALA)诱发卟啉荧光检测膀胱细胞间变和早期膀胱癌。具体方法为在膀胱内灌注5-ALA 50 ml，2～3 h后用普通光源膀胱镜及带氪原子激光(波长406.7 nm)发射器的膀胱镜进行观察，结果荧光膀胱镜检查的敏感性(96.9%)明显高于普通膀胱镜(72.7%)，特异性保持100%，而且将普通膀胱镜检查阴性的35例患者均检查出有癌细胞变异，其中3例为膀胱癌，12例为细胞间变，20例为浅表肿瘤(均经活检证实)，表明荧光显微镜活检显著优于普通镜活检。
1.2 尿细胞学检查
排尿性尿细胞学(Void urinary cytology,VUC)检查因其具有特异性高(近100%)、非侵入性及简便价廉而得到临床广泛应用。其缺点为敏感性低(约30%)、标本易受污染、受炎症损害和放疗化疗影响、含测量者主观意识和实验室检查偏倚等。
改进的方法有：①膀胱冲洗，离心尿沉渣，连续尿样等检测。②流式细胞仪(Flowcytometry,FCM)测定。③图象分析仪(Image analysis cytometry,ICM)测定。④吖啶橙染色荧光显微镜检查(AO-F)。Wheeless等〔5〕认为DNA多态性与肿瘤进展的关系为多发性DNA非整倍体＞单发性DNA非整倍体＞4倍体/2倍体。Planz等〔6〕报道细胞学和ICM联用，其敏感性和特异性分别为92%和100%，再加用Lewis X抗原三者联合检测，其敏感性和特异性可达96%和80%。王玉明〔7〕报道吖啶橙染色荧光显微镜检查的诊断敏感性和特异性分别为85.7%和100%，认为此法简便快速，准确性高，可用于膀胱癌的早期诊断及术后随访。
1.3 尿血红蛋白检测
37%～62%膀胱癌的首发症状为血尿。传统的血红蛋白试纸(Hemoglobulin dipstick)敏感性为47%，特异性为84%。7-DNH(7-dimethylamino-naphthalene-1,2-diacarbonic acid-hydrazide)能在过氧化氢存在时与具假过氧化氢酶活性的血红蛋白反应生成能自发光辐射的过氧根，有人据此发明了化学荧光尿血红蛋白测试法，其敏感性为67%，特异性63%。由于此法受干扰的原因有泌尿系结石、感染、外伤及获得性溶血病等，故其早期诊断价值大受限制〔8〕。
1.4 经腹壁超声检查
李淑清等〔9〕用经腹壁超声检查了299例疑为膀胱肿瘤患者，其准确率达90.6%，误诊率为3.3%，漏诊率为6.1%。其中准确率T1期为89.1%，T2期为86.8%，T3期为87.5%，T4期为100%。认为此法简单、无痛苦，应作为膀胱肿瘤的常规检查方法。
1.5 放射免疫显像(Radioimmunoimmage,RII)
张春丽等〔10〕采用放射物质标记的抗膀胱癌单抗131Ⅰ和99mTc-BDI-1作膀胱内灌注行放射免疫显像，诊断肿瘤的敏感性为90.5%，认为此标记单抗具有良好的免疫反应性及肿瘤定位能力，可作为膀胱肿瘤的辅助诊断手段。
1.6 放射学诊断
尽管CT和MRI技术得到了巨大发展，但其设备昂贵，检查费用高，时间长，尚不能取代传统诊断方法。
2 单抗识别抗原(肿瘤相关抗原)检测
2.1 膀胱肿瘤相关抗原(Bladder tummor associated antigen,BTA)测试
BTA测试目前共有3种，即传统Bard BTA、BTA stat和BTA TRAK检测。传统Bard BTA检测用IgG包裹的胶乳颗粒和黄蓝两种染料定性检测尿液中脱落基底膜脆片组成的高分子复合物〔11〕。BTA stat和BTA TRAK检测均用两个单抗检测人补体因子H相关蛋白(Human complement factor H related protein,HCFHrp)。HCFHrp成分、结构、功能与人补体因子H(HCFH)相似，能与补体C3b结合，从而抑制攻膜复合物(Membrane attack complex,MAC)形成及免受免疫攻击，从而促进肿瘤生长。BTA stat检测方法的特点为一步检测，定性迅速，可在办公室进行，价格低廉。BTA TRAK检测则可在实验室进行，其检测速度较BTA stat慢，价格较高。
Johnston等〔12〕报道VUC、Bard BTA测定的总体敏感性分别为35%和28%，总体特异性分别为90%和87%，低级癌中敏感性分别为10.5%和15.8%。认为Bard BTA并不比细胞学测试好，而且前列腺增生、膀胱炎症反应、创伤、血尿、结石和泌尿系其他肿瘤均可产生假阳性。
Irani等〔13〕的研究表明，BTA TRAK测定(参考值14×103 u/L)比BTA stat敏感性高(38/49∶32/49，P＜0.05)，在低期低级癌中亦具有显著性差别，但特异性无显著性差别(20/32∶23/32，P＞0.05)。认为上述BTA假阳性影响因素仍起作用。
2.2 纤维蛋白降解产物(FDP)和D-二聚体(D-Dimer)检测
膀胱肿瘤细胞产生血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)，使血管壁对纤溶酶原、纤维蛋白原及其他凝血因子的通透性增强，激活内源性凝血途径产生凝血块，且交联纤维蛋白可部分降解为FDP而排入尿液。D-二聚体为FDP的最小片段，即r′-r′特异性降解产物。由此可见，检测尿液中FDP和D-二聚体可提示肿瘤引起的活动性纤维蛋白降解的存在，从而间接检测出肿瘤。Aura Tek(近改称Accu-Dx)试纸为一FDP特异性单抗免疫分析法，其优点为简单快速(＜7 min)，可半定量(紫色深度与间变程度正相关〔12〕)，保存1年以上不变色(BTA数小时后变色)，对上尿路肿瘤亦具诊断意义。
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