多发性骨髓瘤的分子谱分析：文献综述及其治疗策略效果的早期指征
概要多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液系统恶性肿瘤，其特征在于浆细胞的克隆性扩增。尽管由于利用新型分子靶标（免疫调节药物，蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体）的治疗方法的进步，患者在过去十年中的存活率显着提高，但复发和难治性疾病的治疗仍然具有挑战性。最近的研究证实了复杂，动态和异质的基因组改变，而没有统一MM患者的基因突变。在目前的综述中，我们调查了最近的治疗策略，以及关于MM的分子谱分析数据，重点是复发和难治性病例。将详细讨论对新发现及其潜在治疗意义的批判性评估，以及作者自己的经验/观点。
关键词：浆细胞恶液质，多发性骨髓瘤，分子谱，治疗
1.简介
多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液系统恶性肿瘤（占总数的10％），属于浆细胞恶液质。它包括各种实体，从未知意义的惰性单克隆丙种球蛋白病（MGUS）和阴燃MM到有症状的MM或高度侵袭性浆细胞白血病。 MM的特征在于骨髓中的浆细胞的克隆增殖，有时是髓外组织，通常伴随过量产生单克隆副蛋白（完整的免疫球蛋白和/或游离轻链）。
在过去的二十年中，通过用蛋白酶体抑制剂（PI），免疫调节药物（IMiDs），单克隆抗体和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂诱导新的治疗方式，MM患者的治疗和结果得到了显着改善[ 7,8,9]。
新治疗原则的引入增强了自1980年代以来在MM治疗中引入的自体干细胞移植的效果，将自体干细胞移植（ASCT）与硼替佐米 - 来那度胺 - 地塞米松（VRd）等高效现代诱导治疗相结合）。
使用结合PI和IMiD的诱导治疗，患者现在可以经常进入ASCT已经深度反应，导致在高剂量治疗和ASCT巩固后高比例的患者中MRD（微小残留疾病）阴性状态的高比率。在几项试验和最近的荟萃分析中已经证明了将ASCT添加到三联体诱导中的净效益。另一方面，这种多维方法明显优于单独ASCT方法的旧数据。
此外，MM是一种临床和遗传异质性疾病，治疗仍然具有挑战性，特别是在复发/难治性MM中。然而，MM的特点是存在两种类型的亚克隆进化，包括线性进化（在克隆中随时间推移获得新突变），以及主要是分支进化模式，其中亚克隆与获得额外突变分开 ]。 MM中的亚克隆概念是检测生物标志物和优化治疗的一个至关重要的问题。
鉴于上述问题，我们调查了最近关于MM患者分子特征和治疗方式的文献，特别强调了难治/复发形式MM（RRMM）的设置。
2. 多发性骨髓瘤的基因组谱
多发性骨髓瘤（MM）具有各种染色体和遗传改变。根据其倍性，MM可分为两组：超二倍体和非超二倍体。超二倍体MM的特征在于影响染色体3,5,7,9,11,15,19和/或21 的三体性，而非超二倍体癌具有IgH易位，其中包括t（4; 14） ），t（6; 14），t（11; 14），t（14; 16）和t（14; 20）。值得注意的是，t（4; 14），t（14; 16）和t（14; 20）以及del（17p）变化被认为是风险最高的变化（预后不良），而t（6; 14）并且t（11; 14）带有标准风险。似乎这些基因组改变也可以预测对某些治疗方式的反应。因此，对t（4; 14）呈阳性的MM病例可能表现出对免疫调节药物，蛋白酶体抑制剂和几种靶向药物的敏感性增加。 MM患者已经描述了许多其他染色体畸变，并已被纳入广泛使用的风险预测模型。负预后意义尤其归因于t（14; 20），t（14; 16）和1q增益。
在亚染色体水平上，Lin等人。 （2018）使用Illumina TruSight RNA Pan-Cancer Panel（总共1385个基因）最近在21例MM患者中描述了10种新型融合（例如，HGF / CACNA2D1和SMC3 / MXI1）。
通过使用高通量技术，如基因表达谱分析技术，MM的分子分类已被提出。第一个由Bergsagel及其同事提出，包括8个不同的亚组，主要基于CCND1（细胞周期蛋白D1）基因表达状态和14q32易位。 Cyclin D1调节异常是MM发病机制中的关键分子事件之一。其他分子分类揭示了新的分子靶标和生物标志物;然而，这些分类并没有导致MM的统一分子分类，并且没有显着影响疾病的管理。另一方面，基因表达研究已被优化以开发高度预后的分子测试（例如，GEP70测定）。
MM的突变特征最近也在几项研究中进行了探索，揭示了与其亚克隆进化相关的遗传改变和多样性的复杂性（在Weaver和Tariman的系统评价中总结）。 MM的突变特征的特征在于亚克隆内的不同突变（例如，50％的BRAF突变）和相同信号传导途径内的多个突变（例如，MAPK途径中的KRAS，NRAS和BRAF突变）相反，MMs没有任何特定或统一的突变。据报道，MM中最常见的基因改变是KRAS（20％），NRAS（20％），核因子-κB（17％），TP53，BRAF，FAM46C，DIS3，ATM和CCND1基因（约分别为10％）。所有其他突变均存在于<5％的病例中。值得注意的是，一些研究清楚地表明，在复发形式的MM和不同的遗传定义的群体中，一些遗传改变可能更为普遍。因此，BRAF突变，包括激活V600E突变，在诊断时存在4-9％MM病例，而复发形式可能另外获得BRAF基因突变（高达18％）。同样，徐等人。 （2017）与原发性MM相比，复发形式的MM中MAPK通路突变显着增加（主要是由于NRAS基因突变增加）。 Kortum等人的一项研究。还显示KRAS，NRAS和/或BRAF基因突变的患病率增加（72％），以及其他几种基因的突变，包括TP53（26％），CRBN（12％）和CRBN途径基因（10％） 。
3. 多发性骨髓瘤的治疗策略
尽管在过去的2-3年中，新诊断的MM的治疗和治疗策略有所改善，但MM仍然是大多数患者无法治愈的疾病。因此，仍然存在开发更有效治疗的未满足需求。在20世纪80年代早期开始自体干细胞移植（ASCT）后，多年来没有实现MM治疗的显着进展。近二十年后，随着临床首次引入IMiD（沙利度胺）以及蛋白酶体作为一种新的潜在治疗靶点及其有效靶向治疗的发现，MM治疗的新时代已经开始。第一种蛋白酶体抑制剂硼替佐米的批准是在21世纪初在美国和欧洲获得的。第二代IMiD包括来那度胺，旨在治疗新诊断和复发的MM患者。在过去10年中，经过多个新药的批准，观察到了治疗策略的变化。因此，蛋白酶体抑制剂与免疫调节剂的组合已成为前期和进一步治疗系列的治疗骨干，通常在三联体或四联体方案中补充类固醇，抗体，细胞抑制药物和自体移植。
在这里，我们总结了新诊断和复发的骨髓瘤中最常用和最有效的治疗策略。
3.1.蛋白酶体抑制剂
蛋白酶体是一种巨大的多蛋白酶复合物，在生理上负责大多数细胞内蛋白质的降解。因此，蛋白酶体在维持蛋白质稳态和调节几种生物过程中起着重要作用，例如信号转导，细胞存活，DNA修复，细胞凋亡和抗原呈递。在过去的30年中，蛋白酶体已被广泛探索作为癌症治疗的靶标，导致蛋白酶体抑制剂在MM治疗中的存活成功。现在，三种蛋白酶体抑制剂广泛用于临床常规：硼替佐米，卡非佐米和伊沙唑嗪。
3.1.1.硼替佐米
在新千年开始之后，在临床前模型中显示出有希望的结果后，I期试验研究了硼替佐米在癌症患者中的安全性和耐受性。硼替佐米显示出良好耐受的安全性，但表现出一些不良事件，如疲劳，发热，血小板减少和周围神经病变。 SUMMIT II期试验在严重预治疗的MM患者中的反应率（35％）和反应持续时间（中位数12个月）方面取得了令人瞩目的疗效。 APEX III期试验研究了一线治疗患者的硼替佐米与地塞米松的关系。硼替佐米优于可的松治疗，显示出更高的反应率（43％对9％）和更长的总生存期（29.8对23.7个月）。这导致了2005年美国硼替佐米在MM患者二线治疗中的批准。三年后，硼替佐米接受了新诊断的MM患者与美法仑和泼尼松联合的批准。在III期试验VISTA中，将682名MM患者随机分为美法仑和泼尼松，有或没有硼替佐米。与对照组相比，三臂产生令人印象深刻的数据，显示延长的进展时间（24.0对16.6个月，HR 0.48），更高的客观反应率（71％对35％）和更长的中位持续时间回应（19.9对13.1个月）。
如今，硼替佐米常用作一线药物的主要药物，与其他药物联合使用，如免疫调节剂（沙利度胺或来那度胺），细胞毒药物（美法仑）和皮质类固醇（地塞米松或泼尼松）。
3.1.2.卡非佐米
Carfilzomib是第二代蛋白酶体抑制剂的代表。与硼替佐米相比，卡非佐米对蛋白酶体具有更高的选择性，覆盖更多的蛋白水解亚基，降低脱靶活性，导致较少的副作用（较低的周围神经病变率）。此外，观察到对初始硼替佐米治疗无反应的一部分患者仍可从卡非佐米治疗中获益。 III期ASPIRE试验证实了这一数据，为含有卡非佐米的方案治疗复发性MM的有效性提供了证据，包括先前接受硼替佐米治疗的患者。总共有792名患者被随机分配到卡非佐米联合来那度胺/地塞米松，或单独使用来那度胺和地塞米松。与双重治疗相比，加用卡非佐米导致无进展生存期更长（26.3对17.6个月，HR 0.69），具有相似的毒性等级曲线（3级或更高：83.7％对80.7％）和更高生活质量。直到最近，才公布了总生存数据。卡非佐米组的有效性通过将总生存期延长约8个月来证实（48.3对40.4个月，HR 0.79）。
ENDEAVOR是另一项在RRMM患者中比较卡非佐米与硼替佐米联合地塞米松进行的头对头III期临床试验。在中期分析中，显示了carfilzomib优于硼替佐米在延长总生存方面的优势（47.6对40.0个月，HR 0.79）。此外，卡非佐米加地塞米松显示出更好的安全性，特别是在外周神经毒性方面。然而，在carfilzomib组中检测到更多的心血管事件。
这两项III期临床试验已获得carfilzomib作为RRMM标准疗法的批准，Carfilzomib可能在不久的将来成为一线治疗的一部分。
3.1.3.伊克昔佐米
硼替佐米和卡非佐米分别通过静脉内或皮下给药，而口服可用的药物在ixazomib发展前缺失。 2015年，ixazomib获得FDA批准，成为第一种口服生物可利用的蛋白酶体抑制剂。 Ixazomib联合来那度胺联合地塞米松，在几项I-III期临床试验中均显示阳性结果。在安慰剂对照的III期TOURMALINE-MM1试验中，在RRMM患者中联合地塞米松和来那度胺测试了伊沙唑嗪。与对照组相比，实验组观察到无进展存活（主要终点）的显着延长（20.6对14.7个月，HR 0.74）。两组之间的不良事件和生活质量相当。
虽然阳性信号来自不同的临床试验，但缺乏与硼替佐米或卡非佐米的头对头比较。然而，临床试验正在进行中（clinicaltrials.gov，即NCT 03416374），并且有望显示ixazomib是否可用于与硼替佐米或卡非佐米相似的治疗策略。此外，口服生物利用度和长半生命预定Ixazomib维护和长期治疗策略。
蛋白酶体抑制剂的巨大成功改变了治疗策略并显着影响了MM患者的生存。因此，目前，三种新一代蛋白酶体抑制剂（oprozomib，delanzomib，marizomib）处于临床管道中，目的是提高临床疗效和结果。
3.2.免疫调节药物（IMiDs）
免疫调节药物（IMiDs）的引入，进一步提高了MM患者的长期生存率。 IMiD的抗骨髓瘤活性由细胞因子调节和免疫调节，抗血管生成，抗炎以及细胞毒性作用介导。 IMiDs与其直接蛋白质靶标cereblon结合，并调节关键转录因子的泛素化。由于其较低的毒性和较高的抗骨髓瘤效力，第一种IMiD沙利度胺，来那度胺和泊马度胺的两种类似物被批准用于从一线到维持的MM治疗设置。来那度胺广泛用于MM治疗的所有阶段，包括具有令人印象深刻的反应率的新诊断和复发/难治性患者。基于IMiD的治疗方法的全部潜力可用于PI，类固醇和/或单克隆抗体的联合治疗。
3.3.单克隆抗体（MoAbs）
此外，将第一种单克隆抗体引入多发性骨髓瘤治疗开始了MM治疗的新时代。 Daratumumab以CD38为高度持续表达的MM细胞表面蛋白，是FDA批准用于治疗复发/难治性和新诊断的MM患者的第一种抗体。方案包括daratumumab单一疗法，以及基于PI和IMiD的组合疗法。
针对人类MM细胞表面糖蛋白受体CS1 / SLAMF7的Elotuzumab已被批准用于治疗RRMM患者与LenDEx联合治疗，而单药治疗仅显示轻微活性。多种其他elotuzumab，daratumumab或其他基于MoAb的组合正在研究中。由于基于抗体的疗法的毒性相对较低，这可能包括未来的长期和维持治疗策略。
单克隆抗体显示出不同的作用机制，诱导多发性骨髓瘤细胞死亡，包括使用免疫细胞或补体蛋白，或通过独立作用于宿主的免疫系统。预期向MM治疗领域添加单克隆抗体可以更有效地靶向治疗骨髓瘤，从而改善结果并具有有利的副作用特征。
3.4.组蛋白 - 脱乙酰酶（HDAC）抑制剂
各种表观遗传改变以及基因突变对癌症的发生和发展至关重要。通过乙酰化修饰组蛋白与DNA甲基化一起是改变基因表达的选择，并且由两种酶控制：组蛋白 - 脱乙酰酶（HDAC）和组蛋白 - 乙酰转移酶。通过改变DNA修复基因和抗癌基因，HDAC的上调导致癌细胞的增殖和迁移。因此，抑制HDAC是潜在的抗癌靶标。
在MM中测试的第一种HDAC抑制剂是伏立诺他，一种口服泛HDAC抑制剂。在来自临床前和临床阶段I / II试验与其他药物组合（但不作为单一疗法）的阳性信号后，启动III期VANTAGE-088。在这项随机研究中，伏立诺他用硼替佐米对硼替佐米和安慰剂进行了测试。尽管获得的结果具有统计学意义，但试验显示无进展生存期仅略有延长（7.6个月对6.8个月，HR为0.77），导致缺乏临床相关性。
另一方面，另一种口服泛HDAC抑制剂panobinostat获得批准用于治疗复发的MM患者。在一项III期试验中，与bortezomib和地塞米松联合安慰剂相比，panobinostat在与vorinostat相似的环境中与硼替佐米和地塞米松联合进行了测试。然而，与VANTAGE-088研究的结果相反，该临床试验（PANORAMA-1）显示大约3个月的无进展生存期显着延长（11.99个月对8.08个月，p <0.0001） 。然而，总生存数据不大，panobinostat组为40.3个月，对照组为35.8个月（HR为0.94）。有趣的是，panobinostat在双重难治性，重度预处理的患者中显示出比在第二种情况下更高的活性。
由于较高的不良事件发生率，特别是腹泻和心律失常，panobinostat在临床常规中的作用仍不清楚。对panobinostat的剂量和应用的修改以及组合使用的药剂可以降低毒性，因为PANORAMA-1试验的第二阶段可以显示。目前正在进行II期PANORAMA-3试验并分析三种不同剂量方案与皮下硼替佐米和口服地塞米松联合的安全性和有效性（clinicaltrials.gov; NCT02654990）。该研究的结果预计在2019年。
Panobinostat也在不同的临床I / II期试验中与其他组合进行了测试。在多中心，开放标签I / II期试验（MUK-6）中，panobinostat联合硼替佐米，沙利度胺和地塞米松产生了令人印象深刻的91％的客观反应率，且耐受性良好。另一方面，I / II期研究调查了panobinostat和carfilzomib联合用药的疗效和安全性。客观反应率为67％，无进展生存期为7.7个月。
一些临床前数据表明，特定的HDAC抑制剂可以更活跃，毒性更低，而不是使用泛HDAC抑制剂。特别是，靶向HDAC6在骨髓瘤细胞中显示出吸引力。 Ricolinostat（ACY-1215）显示出令人鼓舞的功效，具有比panobinostat更好的毒性。
HDAC抑制剂的使用是抵御RRMM的另一个武器。然而，在治疗患者时必须牢记panobinostat的毒性特征。正在进行的试验应建立正确剂量的panobinostat和选择性HDAC6抑制剂ricolinostat的有效性。
4.实验疗法：多发性骨髓瘤中的免疫检查点（PD-1 / PD-L1）抑制剂
检查点受体在维持人体免疫耐受中起关键作用。这些包括抑制性分子（例如程序性死亡1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4））和T细胞上的刺激分子（例如CD28）和癌细胞上的PD-L1。
许多临床前和临床研究证实，PD-1及其配体PD-L1（以及PD-L2）的上调可能促进肿瘤生长，而通过抗PD-1 / PD-L1药物抑制这种机制可能会增强抗肿瘤作用。免疫反应。最显着的治疗效果已在非小细胞肺癌，恶性黑素瘤，晚期尿路上皮癌，转移性肾细胞癌，Merkel细胞癌，经典霍奇金淋巴瘤，晚期胃/胃食管连接（GEJ）腺癌和其他MSI-H中显示。 /错配修复缺陷（dMMR）实体癌。
已经在骨髓瘤细胞中描述了PD-L1表达。此外，田村等人。表明骨髓微环境可能上调骨髓瘤细胞PD-L1的表达，促进T细胞下调和增强骨髓瘤细胞的侵袭性。一些研究证实MM中的PD-L1表达与疾病的进展直接相关，并且与MM的复发/难治形式密切相关。
评估MM患者使用免疫检查点抑制剂的单药治疗方法的益处的临床研究报告了抗PD-1 / PD-L1药物的治疗效果不令人满意。 Lesokhin等人最近的一项研究。结果显示，在使用nivolumab（抗PD-1单克隆抗体）治疗后，只有2/27（8％）RRMM患者有完全和/或部分反应。相比之下，超过50％的弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者对免疫检查点抑制剂表现出完全和/或客观的反应。虽然调查IMID /抗PD1组合的两项临床试验的中期结果报告了使用pembrolizumab-pomalidomide和地塞米松（KEYNOTE-183）以及pembrolizumab-lenalidomide和地塞米松（KEYNOTE）的无进展生存期（PFS）的阳性结果。 -185）在严重预治疗的患者中，这些试验未能确认更好的反应率和PFS进一步随访。此外，IMiD检查点抗体组合试验最近才由FDA停止，因为死亡率过高（ASCO 2018会议上提供的数据）。总之，基础实验和临床研究清楚地表明单独的免疫检查点抑制剂不足以在MM患者中实现治疗益处，并且与基于IMiD的组合中的严重死亡率相关。因此，骨髓瘤免疫肿瘤学研究的重点已转向其他领域（例如，骨髓瘤特异性CAR-T细胞）。
5.复发/难治性骨髓瘤的治疗和分子谱的作用
已知在多个复发和治疗系列中增加的MM的遗传异质性以及亚克隆优势变化，有利于在临床可行时RRMM中联合治疗的选择。在决定如何对当前治疗方案部分中描述的新旧药物的整体排序和组合时应考虑的其他因素是患者和疾病特征以及生物风险状态。除其他因素外，这包括患者的年龄，表现和虚弱状态，合并症和一方的个人偏好，以及对先前治疗线的临床反应的持续时间和深度，以及记忆和/或持续的副作用，以及另一方面是毒性。
对于某些靶向药物（例如BRAF抑制剂），极少数情况下，所有这些都纯粹基于临床推理，而缺乏明确的预测标记以定制基本原理治疗分配。考虑到骨髓瘤药物可能存在的各种排列，这构成了主要的未满足的医疗需求。此外，几乎所有MM患者都将达到所有注册治疗难以接受的程度。
根据通常在肿瘤组织上进行的分子谱的治疗效果目前在全世界不同的实体肿瘤中进行评估。分子谱分析的范围是使用不同的分析方法（例如新一代测序（NGS）和/或免疫组织化学（IHC））找到潜在的预测靶标，并最终通过靶向治疗相应地治疗患者。该方法被广泛使用并且提供了以个性化方式治疗患有复发和难治性癌症的患者的可能性。
6.分子谱在多发性骨髓瘤中的作用：基于多平台分子谱的作者初步经验
在血液疾病中，分子谱分析处于发展的早期阶段。虽然血液学家几十年前开始在CML的模型疾病背景下使用靶向治疗，但认识到显性的驱动依赖性恶性肿瘤比规则需要花费一些时间来解决血液学家的头脑更为例外，而实体肿瘤被认为是基因的复杂的疾病很早。
MM也已知没有通用的驱动突变（参见关于MM的基因组谱的段落），尽管已经描述了多种常见的遗传改变。此外，药物抗性或敏感性的预测指标已公布但在前瞻性方式很少测试（例如，FLT3，NEK2，EZH2，GRP78，PSMB5，和CRBN）。
通过对骨髓瘤样本进行全面的分析，不仅可以经常识别MM中通常不考虑的骨髓瘤特异性改变，还可以识别基因改变或蛋白质表达改变。
在我们的试验系列中（在ONCO-T-PROFILE项目中），我们使用多平台方法分析了来自22位晚期骨髓瘤患者（超出第三线设置）的骨髓样本：免疫组织化学（IHC），原位荧光 杂交（FISH）和新一代测序（NGS）（592基因，NextSeq，Illumina，San Diego，CA，USA）。 如先前报道的，所有测定均在CLIA / CAP / ISO15189认证的临床实验室（Caris Life Sciences，Phoenix，AZ，USA）中进行。 我们能够识别出广泛的突变。 与MM的复杂遗传结构一致，大多数突变仅在单个患者样本中检测到（例如，NRAS，ATM，NTRK1，cMET，HER2，BRAF，IDH1，IDH2）（见图1），其中大多数 在临床试验之外的MM和其他癌症中无法靶向。
图1
使用新一代测序（NGS）测定法从先进的骨髓瘤患者（超过第三线设置）的22个样品的突变谱（突变频率）。
关于常规化疗敏感性生物标志物，除了两个样品之外的所有样品中都鉴定出广泛的阵列（如图2所示）。 这包括预测对吉西他滨（核糖核苷酸还原酶M1或RRM1），紫杉烷类（III类β-微管蛋白或TUBB3），蒽环霉素（拓扑异构酶IIα或Topo2 / TOP2A），拓扑替康（拓扑异构酶I或Topo1 / TOPO1），胸苷酸合酶抑制剂敏感性的生物标志物。 （胸苷酸合成酶），替莫唑胺（O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶或MGMT），铂（切除修复交叉互补组1或ERCC1），以及针对长春碱，多柔比星和酪氨酸激酶抑制剂（P-糖蛋白1或PGP）的多药耐药性生物标志物 （图2和图3）。
图2
通过免疫组织化学在22个多发性骨髓瘤患者的队列中研究了各种药物敏感性生物标志物。 TS =胸苷酸合成酶; RRM1 = 胫核苷酸还原酶 M1; PGP = P-糖蛋白1; MGMT1 = O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶; ERCC1 =切除修复交叉互补组1; TOPO1 =拓扑异构酶I; TOP2A =拓扑异构酶IIα; TUBB3 = III类β-微管蛋白。
图3
来自复发和严重预处理的多发性骨髓瘤患者的骨髓活检的苏木精 - 伊红（H＆E）染色，显示肿瘤性骨髓瘤细胞弥漫性浸润（放大10倍）;肿瘤细胞为Topo2阳性（40％阳性细胞）和Topo1阳性细胞（90％细胞阳性）（放大20倍）。
到目前为止，三名患者根据远期晚期疾病情况下的分析结果接受了四行治疗（之前的治疗方案6-12）。虽然数字仍然很小，但结果非常令人鼓舞，PFS间隔优于四个病例中的三个（一个正在进行）中相应患者的前一行。最令人印象深刻的是，在一名患者中实现了9个月的PFS，其中第9行为基于蒽环类的治疗。治疗基于强大的Topo2蛋白表达（图3）;同一患者在第12行接受了拓扑替康的缓解化疗（基于Topo1表达）（图3）。
我们在此提供的临床经验受限于在上述分析结果后治疗的少数患者（n = 3）。因此，我们计划扩展我们的研究，并根据分析结果与他们事先进行的最后一次治疗，比较未来应用的治疗结果。这被认为是治疗分析研究中的标准方法。
7.结论
多发性骨髓瘤是染色体和亚染色体水平上的遗传复杂疾病，没有独特的显性驱动突变。尽管存在多种治疗选择并且存活率显着延长，但MM在绝大多数患者中仍然无法治愈。虽然非常强化的治疗方法可能对某些MM患者有治疗作用，但这种方法受到其他研究者的挑战。因此，标准疗法最终将在所有这些患者中无用。由于我们的结果显示了多种罕见的驱动突变和频繁的化学敏感标记的模式，老式细胞毒性治疗剂的“靶向复苏”可以与典型的MM药物合理地组合使用。
为了为患有复发/或难治性MM的患者个性化定制治疗，药物敏感性和不敏感性生物标记物的突变和表达状态似乎是最合理的使用方法。建立这样一个项目，我们希望为一种高度复杂的疾病开辟一条新的途径，为更加有效，个性化的治疗方法开辟道路，这种方法始终违背一刀切的解决方案。
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