低碱性磷酸酶血症 Hypophosphatasia
Hypophosphatasia（也称为碱性磷酸酶缺乏或磷酸乙醇尿症）是一种罕见的，有时是致命的代谢性骨病。临床症状是异质性的，从快速致命的围产期变异，具有深刻的骨骼低度矿化和呼吸障碍，到生命后期的轻度，进行性骨软化。成骨细胞和软骨细胞中组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP）缺乏会损害骨矿化，导致佝偻病或骨软化。特征性发现是TNSALP酶的亚正常血清活性，其由编码TNSALP的基因中迄今鉴定的200个基因突变之一引起。遗传性遗传是围产期和婴儿期形式的常染色体隐性遗传，但是在较温和的形式中常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传。低磷酸盐血症的患病率尚不清楚;一项研究估计严重形式的活产率为1：100,000。目录
1 临床症状
1.1 围产期低磷酸盐血症
1.2 小儿低碱性磷酸酶血症
1.3 儿童期低磷血症
1.4 成人低磷酸盐血症
2 原因
3 遗传
4 诊断
4.1 牙科发现
4.2 实验室测试
4.3 X线摄影
4.4 遗传分析
5 治疗
6 历史
7 参考
临床症状
症状的多种多样主要取决于患者在初次就诊时的年龄，从子宫内的死亡到成人生活中相对轻微的牙列问题。尽管已经表征了该疾病的几种临床亚型，但基于发现骨骼病变的年龄，该疾病最好被理解为单一连续的严重程度谱。
围产期低磷酸盐血症
围产期低磷酸盐血症是最致命的形式。严重的低矿化导致头颅膜（软颅），妊娠期和出生时肢体变形或缩短，以及呼吸衰竭导致的快速死亡。死产并不罕见，长期生存很少见。由于骨骼软化（骨软化）和肺部发育不全（发育不全），设法生存的新生儿遭受呼吸危害增加。最终，这会导致呼吸衰竭。癫痫（癫痫发作）可能发生并且可以证明是致命的。发育中的，未矿化的骨（类骨质）的区域可能扩张并侵占骨髓空间，导致骨髓性贫血。
在射线照相检查中，围产期低磷酸盐血症可以与甚至最严重形式的成骨不全和先天性侏儒症区别开来。一些死产的骷髅几乎没有矿化;其他人有明显的低矿化和严重的骨软化症。偶尔，在一个或多个椎骨中可能完全没有骨化。在头骨中，单个骨骼可能仅在其中心钙化。另一个不寻常的射线照相特征是骨刺从尺骨和腓骨的横向突出。尽管患者与患者的差异很大且射线照相结果的多样性，但X射线可被认为是诊断性的。
小儿低碱性磷酸酶血症
婴儿低磷酸盐症在出生后的前6个月出现，喂养不良和体重增加不足。佝偻病的临床表现通常在此时出现。尽管颅缝线看起来很宽，但这反映了颅骨的低矿化，并且通常存在“功能性”颅缝。如果患者在婴儿期存活，这些缝线可以永久性融合。胸部缺陷，例如由肋骨骨折引起的连枷胸部导致呼吸危害和肺炎。血液中的钙升高（高钙血症）和尿液（高钙尿症）也很常见，可以解释肾脏问题和反复发作的呕吐就是这种疾病。
婴儿的射线照相特征通常不如围产期低磷酸盐血症中的那些严重。在长骨中，从轴（骨干）的正常外观到末端附近的未钙化区域（干骺端）发生突然变化，这表明发生了突然的代谢变化。此外，连续放射线照相研究表明，骨骼矿化（即佝偻病）的缺陷仍然存在并且变得更加普遍。死亡率估计在出生后的第一年为50％。
儿童低磷酸盐血症
儿童时期的低磷酸盐血症具有不同的临床表现。由于牙骨质发育缺陷，乳牙（婴儿牙齿）经常在5岁之前丢失。通常，牙齿首先丢失;偶尔所有的牙齿都会过早丢失。牙科X线片可以显示佝偻病特征的扩大的牙髓腔和根管。
患者可能会出现延迟行走，特征性蹒跚步态，僵硬和疼痛，以及与非进展性肌病一致的肌肉无力（特别是大腿）。通常，射线照片显示钙化的缺陷和主要长骨末端附近的特征性骨缺损。生长迟缓，频繁骨折和低骨密度（骨质减少）是常见的。尽管在放射线照相研究中出现了开放的囟门，但在受到严重影响的婴儿和幼儿中，颅骨可能会过早融合。开放囟门的错觉是由于大面积颅骨的低矿化造成的。颅缝的过早骨性融合可以提高颅内压。
成人低磷酸盐血症
成人低磷酸盐血症可伴有佝偻病，乳牙过早丧失，或早期失去成人牙齿，随后健康状况相对较好。由于跖骨应力性骨折愈合不良，骨软化导致足部疼痛。由股骨假骨折引起的大腿或臀部的不适可以通过它们在股骨外侧皮质中的位置与其他类型的骨软化区分开。
一些患者患有焦磷酸钙二水合物晶体沉积，偶尔发生关节炎（假性痛风），这似乎是内源性无机焦磷酸盐（PPi）水平升高的结果。这些患者还可能患有关节软骨变性和焦磷酸盐关节病。 X线片显示近端股骨外侧皮质和应力性骨折的假性骨折，患者可能出现骨质减少，软骨钙质沉着症，焦磷酸盐关节病和钙化性关节炎。
当牙科疾病是唯一的临床异常时，存在牙齿型低碱性磷酸酯酶症，并且放射学和/或组织学研究未发现佝偻病或骨软化症的证据。虽然遗传性白细胞异常和其他疾病通常可以解释这种情况，但是低阳性磷酸血症可能解释了一些“早发性牙周炎”病例。
原因
低磷酸盐血症与编码组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP）的基因中的分子缺陷有关。 TNSALP是一种拴在成骨细胞和软骨细胞外表面的酶。 TNSALP水解几种物质，包括无机焦磷酸盐（PPi）和吡哆醛5'-磷酸盐（PLP），一种主要形式的维生素B6。
当TSNALP低时，无机焦磷酸盐（PPi）积聚在细胞外，并抑制羟基磷灰石的形成，羟基磷灰石是骨骼的主要成分之一，导致婴儿和儿童的佝偻病和成人的骨软化症（软骨）。 PLP是维生素B6的主要形式，必须在TNSALP穿过细胞膜之前进行去磷酸化。大脑中的维生素B6缺乏会损害神经递质的合成，这可能导致癫痫发作。在某些情况下，关节中钙磷酸钙二水合物（CPPD）晶体的积聚会导致假痛风。
遗产
围产期和婴儿期低磷酸盐血症作为常染色体隐性遗传遗传，具有两个缺陷TNSALP等位基因的纯合性或复合杂合性。儿童，成人和牙齿形式的低磷酸盐血症的遗传方式可以是常染色体显性遗传或隐性遗传。常染色体传播说明该疾病以相同的频率影响男性和女性。遗传咨询因疾病的可变遗传模式以及特征的不完全渗透而变得复杂。
低磷酸盐血症是一种罕见的疾病，已在世界范围内报道，似乎影响所有种族的个体。在大部分盎格鲁 - 撒克逊血统的人群中，严重低磷酸盐血症的患病率估计为1：100,000。轻度低磷酸盐症的发生频率更难以评估，因为症状可能会被忽视或被误诊。据报道，加拿大马尼托巴省的门诺派人群中低磷酸盐血症的发病率最高，其中每25人中有一人被认为是携带者，每2,500名新生儿中就有一人表现出严重的疾病。在美国非洲血统人群中，低磷酸盐血症被认为特别罕见
诊断
牙科发现
人们经常发现低磷酸盐血症，因为早期失去了落叶（婴儿或原发）牙齿，根部完好无损。研究人员最近记录了牙齿异常与临床表型之间的正相关性。成年人也注意到牙列差。
实验室测试
最能表征低磷酸酶症的症状是碱性磷酸酶（ALP）的低血清活性。通常，较低水平的酶活性与更严重的症状相关。 ALP活性的降低导致血液中吡哆醛5'-磷酸（PLP）的增加，并且与疾病严重性相关。在大多数低磷酸盐血症患者中，尿无机焦磷酸盐（PPi）水平升高，尽管它仍然只是一种研究技术，但据报道这种增加可以准确地检测出该疾病的携带者。此外，大多数患者的尿磷酸乙醇胺（PEA）水平升高。血清ALP水平的测试是常规检查中使用的标准综合代谢组（CMP）的一部分。
造影
尽管患者与患者之间的差异和放射学检查结果的多样性，X射线在婴儿期低磷酸盐血症中是诊断性的。几乎所有患者都发现骨骼缺陷，包括低矿化，佝偻病变化，不完全脊椎动物骨化，偶尔还有尺骨和腓骨上的侧骨刺。
在新生儿中，X射线很容易将低磷酸盐与成骨不全和先天性侏儒症区分开来。一些死产的骷髅几乎没有矿化;其他人有明显的低矿化和严重的佝偻病变化。偶尔在一个或多个椎骨中可能存在特殊的完全或部分缺乏骨化。在头骨中，单个膜质骨可能仅在其中心钙化，使得看起来未成骨的颅骨区域具有在实际上它们在功能上闭合时被广泛分离的颅缝线。射线可透性的小突起（或“舌”）通常从干骺端延伸到骨干中。
在婴儿中，低磷酸盐血症的影像学特征是惊人的，尽管通常不如围产期低磷酸盐症那样严重。在一些新诊断的患者中，从相对正常出现的骨干到未钙化的中期突然转变，表明发生了突然的代谢变化。连续放射线照相术研究可以揭示受损的骨骼矿化（即佝偻病），硬化病例和逐渐普遍脱矿的持续性。
在成人中，X射线可能显示侧股骨转子间骨干的双侧股骨假骨折。这些假骨折可能会持续数年，但在完全破裂或患者接受髓内固定之前可能无法愈合。这些患者也可能出现复发性跖骨骨折。
遗传分析
所有临床亚型的低磷酸盐血症都可追溯到编码TNSALP的基因中的基因突变，该基因位于人类的染色体1p36.1-34上（ALPL; OMIM＃171760）。已经在TNSALP基因中描述了大约204种不同的突变。最新的突变列表可在The Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase Gene Mutations Database在线获得。大约80％的突变是错义突变。突变的数量和多样性导致高度可变的表型表达，并且在低磷酸盐血症中似乎存在基因型和表型之间的相关性。可以在3个实验室中进行突变分析。
治疗
截至2015年10月，asfotase alfa（Strensiq）已获FDA批准用于治疗低磷酸盐血症。目前的管理包括缓解症状，维持钙平衡，并在必要时应用物理，职业，牙科和骨科干预。
婴儿的高钙血症可能需要限制膳食钙或给予钙化剂。这应该谨慎进行，以免增加由疾病本身引起的骨骼脱矿质。传统上用于佝偻病或骨软化的维生素D甾醇和矿物质补充剂，除非有缺陷，否则不应使用，因为钙离子（Ca2 +），无机磷酸盐（Pi）和维生素D代谢物的血液水平通常不会降低。 ]
颅缝合，颅骨缝合线的过早闭合，可能会导致颅内高压，并可能需要进行神经外科手术以避免婴儿的脑损伤。
由于这些患者缺乏矿化和骨骼生长受损，骨性畸形和骨折复杂化。骨折和矫正截骨术（骨切割术）可以愈合，但愈合可能会延迟，需要长时间铸造或矫形硬件稳定。负荷分担髓内钉或棒是成人低磷酸盐血症患者完全性骨折，症状性假骨折和进行性无症状假骨折的最佳手术治疗方法。
牙齿问题：儿童特别受益于熟练的牙科护理，因为早期牙齿缺失会导致营养不良并抑制言语发展。最终可能需要假牙。牙医应仔细监测患者的牙齿卫生情况，并使用预防措施，以避免健康和牙周疾病的恶化。
身体损伤和疼痛：与低磷酸盐症相关的佝偻病和骨质虚弱可以限制或消除行走，损害功能耐力，并降低进行日常生活活动的能力。非甾体类抗炎药可能会改善与疼痛相关的身体损伤，并有助于改善步行距离]
一名婴儿中的双膦酸盐（焦磷酸盐合成类似物）对骨骼没有明显的影响，并且婴儿的疾病在14个月大的时候一直持续到死亡。
两名受严重影响的婴儿的骨髓细胞移植产生了放射学和临床改善，尽管尚未完全了解疗效机制并且持续存在显着的发病率 。
使用佩吉特骨病患者的正常或富含ALP的血清进行酶替代治疗并没有益处。
用于治疗婴儿和青少年低磷酸盐症的骨靶向酶替代疗法的2期临床试验已经完成，并且正在进行成人的2期研究 。
历史
它最初于1936年被发现，但由加拿大儿科医生John Campbell Rathbun（1915-1972）完全命名和记录，同时在1948年检查和治疗一种碱性磷酸酶水平极低的男婴。该疾病的遗传基础被绘制出来大约40年后才出来。这种情况在其主要记录员之后有时被称为“Rathbun综合症”。
另见
Alkaline phosphatase
Choline
参考
"hypophosphatasia". Genetics Home Reference.
Whyte MP (2001). "Hypophosphatasia". In Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Vogelstein B. The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. 4 (8th ed.). New York: McGraw-Hill. pp. 5313–29. ISBN 978-0-07-913035-8.
Fraser D (May 1957). "Hypophosphatasia". Am. J. Med. 22 (5): 730–46. doi:10.1016/0002-9343(57)90124-9. PMID 13410963.
Jaruratanasirikul, S; Chanvitan, P (December 1999). "Hypophosphatasia: the importance of alkaline phosphatase in bone mineralization". Journal of the Medical Association of Thailand. 82 (12): 1268–72. PMID 10659574.
Baumgartner-Sigl, S; Haberlandt, E; Mumm, S; Scholl-Bürgi, S (June 2007). "Pyridoxine-responsive seizures as the first symptom of infantile hypophosphatasia caused by two novel missense mutations". Bone. 40 (6): 1655–61. doi:10.1016/j.bone.2007.01.020. PMID 17395561.
"Hypophosphatasia Signs and Symptoms". Hypophosphatasia.com. Retrieved 10 September 2014.
Simon-Bouy B, Taillandier A, Fauvert D, et al. (November 2008). "Hypophosphatasia: molecular testing of 19 prenatal cases and discussion about genetic counseling". Prenat. Diagn. 28 (11): 993–8. doi:10.1002/pd.2088. PMID 18925618.
Greenberg CR, Taylor CL, Haworth JC, et al. (July 1993). "A homoallelic Gly317-->Asp mutation in ALPL causes the perinatal (lethal) form of hypophosphatasia in Canadian mennonites". Genomics. 17 (1): 215–7. doi:10.1006/geno.1993.1305. PMID 8406453.
Whyte MP, Essmyer K, Geimer M, Mumm S (June 2006). "Homozygosity for TNSALP mutation 1348c>T (Arg433Cys) causes infantile hypophosphatasia manifesting transient disease correction and variably lethal outcome in a kindred of black ancestry". J. Pediatr. 148 (6): 753–8. doi:10.1016/j.jpeds.2006.01.031. PMID 16769381.
Reibel A, Manière MC, Clauss F, et al. (2009). "Orodental phenotype and genotype findings in all subtypes of hypophosphatasia". Orphanet J Rare Dis. 4: 6. doi:10.1186/1750-1172-4-6. PMC 2654544. PMID 19232125.
Shohat M, Rimoin DL, Gruber HE, Lachman RS (1991). "Perinatal lethal hypophosphatasia; clinical, radiologic and morphologic findings". Pediatr Radiol. 21 (6): 421–7. doi:10.1007/BF02026677. PMID 1749675.
Zurutuza L, Muller F, Gibrat JF, et al. (June 1999). "Correlations of genotype and phenotype in hypophosphatasia". Hum. Mol. Genet. 8 (6): 1039–46. doi:10.1093/hmg/8.6.1039. PMID 10332035.
geneteset.org homepage
Barcia JP, Strife CF, Langman CB (May 1997). "Infantile hypophosphatasia: treatment options to control hypercalcemia, hypercalciuria, and chronic bone demineralization". J. Pediatr. 130 (5): 825–8. doi:10.1016/S0022-3476(97)80029-7. PMID 9152296.
Opshaug O, Maurseth K, Howlid H, Aksnes L, Aarskog D (May 1982). "Vitamin D metabolism in hypophosphatasia". Acta Paediatr Scand. 71 (3): 517–21. doi:10.1111/j.1651-2227.1982.tb09466.x. PMID 6291316.
Collmann H, Mornet E, Gattenlöhner S, Beck C, Girschick H (February 2009). "Neurosurgical aspects of childhood hypophosphatasia". Childs Nerv Syst. 25 (2): 217–23. doi:10.1007/s00381-008-0708-3. PMID 18769927.
Coe JD, Murphy WA, Whyte MP (September 1986). "Management of femoral fractures and pseudofractures in adult hypophosphatasia". J Bone Joint Surg Am. 68 (7): 981–90. doi:10.2106/00004623-198668070-00004. PMID 3745261.
Girschick HJ, Seyberth HW, Huppertz HI (November 1999). "Treatment of childhood hypophosphatasia with nonsteroidal antiinflammatory drugs". Bone. 25 (5): 603–7. doi:10.1016/S8756-3282(99)00203-3. PMID 10574582.
Deeb AA, Bruce SN, Morris AA, Cheetham TD (June 2000). "Infantile hypophosphatasia: disappointing results of treatment". Acta Paediatr. 89 (6): 730–3. doi:10.1080/080352500750044106. PMID 10914973.
Whyte MP, Kurtzberg J, McAlister WH, et al. (April 2003). "Marrow cell transplantation for infantile hypophosphatasia". J. Bone Miner. Res. 18 (4): 624–36. doi:10.1359/jbmr.2003.18.4.624. PMID 12674323.
Cahill RA, Wenkert D, Perlman SA, et al. (August 2007). "Infantile hypophosphatasia: transplantation therapy trial using bone fragments and cultured osteoblasts". J. Clin. Endocrinol. Metab. 92 (8): 2923–30. doi:10.1210/jc.2006-2131. PMID 17519318.
Whyte MP, Valdes R, Ryan LM, McAlister WH (September 1982). "Infantile hypophosphatasia: enzyme replacement therapy by intravenous infusion of alkaline phosphatase-rich plasma from patients with Paget bone disease". J. Pediatr. 101 (3): 379–86. doi:10.1016/S0022-3476(82)80061-9. PMID 7108657.
Whyte MP, McAlister WH, Patton LS, et al. (December 1984). "Enzyme replacement therapy for infantile hypophosphatasia attempted by intravenous infusions of alkaline phosphatase-rich Paget plasma: results in three additional patients". J. Pediatr. 105 (6): 926–33. doi:10.1016/S0022-3476(84)80079-7. PMID 6502342.
"Clinical Trials website". U.S. National Institutes of Health.
"Alexion Pharmaceuticals website".
"Our Mission".
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