阵发性睡眠性血红蛋白尿 Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria
阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种罕见的，获得性的，威胁生命的血液疾病，其特征在于补体系统破坏红细胞，补体系统是人体先天免疫系统的一部分。这种破坏性过程的发生是由于红细胞上存在缺陷的表面蛋白DAF，其通常起到抑制这种免疫反应的作用。由于补体级联攻击循环系统血管内的红细胞，红细胞破坏（溶血）被认为是血管内溶血性贫血。该疾病的其他关键特征，如血凝块形成的高发病率，尚未完全了解。PNH是由细胞膜中的获得性（而非遗传性）内在缺陷引起的唯一溶血性贫血（糖磷脂酰肌醇缺乏导致膜上缺乏保护性蛋白质）。它可能会自行发展（“原发性PNH”）或其他骨髓疾病，如再生障碍性贫血（“继发性PNH”）。只有少数受影响的人在早上有明显的红色尿液，最初是以这个病名命名的。
同种异体骨髓移植是唯一的治疗方法，但具有显著的额外医疗问题和死亡率。单克隆抗体eculizumab减少了输血的需要，并改善了受PNH影响的人的生活质量。 Eculizumab显著改变PNH的自然病程，减少症状和疾病并发症，并提高生存率，使其可能与一般人群相当。 Eculizumab治疗一年的费用至少为440,000美元，据报道是世界上最昂贵的药物之一。
血管内溶血性贫血
目录
1 症状和体征
2 病理生理学
3 诊断
3.1 分类
4 筛选
5 治疗
5.1 急性发作
5.2 长期
5.3 依库珠单抗
6 流行病学
7 历史记录
8 参考
体征和症状
PNH的典型征象是由于红细胞分解中存在血红蛋白和含铁血黄素引起的尿液红色变色。 由于尿液在早晨更浓，这是颜色最明显的时候。 这种现象主要发生在那些具有PNH原发形式的人身上，他们会在疾病过程中的某些时候注意到这一点。 其余主要经历贫血症状，如疲倦，呼吸短促和心悸。
一小部分患者报告发生腹痛，吞咽困难和吞咽疼痛，以及男性勃起功能障碍;这种情况主要发生在红细胞分解迅速，并且可归因于红细胞分解产物导致一氧化氮消耗导致的平滑肌痉挛。
百分之四十八的PNH患者在患病时会出现血栓形成（血栓）。这是PNH严重并发症和死亡的主要原因。这些可能在常见部位发生（当这些凝块脱落并进入肺部时，腿部的深静脉血栓形成和由此导致的肺栓塞），但在PNH血栓中也可能形成更不寻常的部位：肝静脉（导致Budd-Chiari综合征） ），肝门静脉（引起门静脉血栓形成），肠系膜上静脉或下肠静脉（引起肠系膜缺血）和皮肤静脉。脑静脉血栓形成是一种罕见的中风形式，在PNH患者中更为常见。
病理生理学
CD55蛋白/衰变加速因子结构
CD59蛋白/ Protectin结构
所有细胞都有附着在其膜上的蛋白质，通常作为细胞与周围环境之间的通信或信号传导模式。这些信号蛋白以各种方式物理附着于细胞膜，通常由糖脂如糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定。 PNH是由于血细胞表面上这些糖脂 - 蛋白质结构的组装缺陷而发生的。
PNH中最常见的缺陷酶是磷脂酰肌醇聚糖A（PIGA），它是制造GPI所需的几种酶之一。编码PIGA的基因位于X染色体上，这意味着每个细胞中只存在一个PIGA基因的活性拷贝（最初，雌性有两个拷贝，但一个通过X-失活沉默）。 ] PIGA基因中的突变可导致不存在在细胞膜上表达的GPI锚。当这种突变发生在骨髓中的造血干细胞中时，它产生的所有细胞也都会有缺陷。
在细胞膜上锚定GPI的几种蛋白质用于保护细胞免受补体系统的破坏，并且没有这些锚定，细胞更容易被补体蛋白靶向。虽然红细胞，白细胞和血小板是补体的目标，但红细胞特别容易受到裂解。[引证需要]补体系统是先天免疫系统的一部分，具有多种功能，从破坏入侵的微生物通过调理作用来指导膜攻击复合物的不稳定。保护血细胞免受破坏的主要蛋白质是衰变加速因子（DAF / CD55），其破坏C3转化酶的形成，并保护（CD59 / MIRL / MAC-IP），其结合膜攻击复合物并防止C9与细胞结合。
食管痉挛，勃起功能障碍和腹痛的症状归因于溶血过程中释放的血红蛋白与循环的一氧化氮结合，这是一种放松平滑肌所需的物质。这一理论得到以下事实的支持：这些症状可改善硝酸盐或西地那非（伟哥）的使用，从而改善一氧化氮对肌肉细胞的影响。人们怀疑慢性溶血导致长期耗尽的一氧化氮可能导致肺动脉高压的发展（供应肺部血管的压力增加），从而对心脏造成压力并导致心力衰竭。
从历史上看，睡眠和夜晚在这种疾病中的作用（该名称的“夜间”成分）归因于夜间血液酸化，这是由于睡眠期间血液中相对通气不足和二氧化碳积聚造成的。这一假设受到研究人员的质疑，他们指出，并非所有患有PNH的患者在睡眠期间都会增加溶血，因此不确定睡眠在这种疾病中的作用有多重要。
诊断
PNH的血液检查显示与血管内溶血性贫血一致的变化：血红蛋白低，乳酸脱氢酶升高，胆红素升高（血红蛋白分解产物），触珠蛋白水平降低;如果没有铁缺乏，可以有网状细胞（骨髓释放的未成熟红细胞代替被破坏的细胞）。直接抗球蛋白试验（DAT，或直接Coombs试验）是阴性的，因为PNH的溶血不是由抗体引起的。如果PNH发生在已知（或疑似）再生障碍性贫血的情况下，可能会出现异常的白细胞计数和血小板计数减少。在这种情况下，除了溶血外，还可能由红细胞生成不足引起贫血。
历史上，将患者的红细胞置于低离子强度溶液中并观察溶血的蔗糖裂解试验用于筛选。如果这是积极的，那么Ham的酸性溶血试验（在1937年描述试验的Thomas Ham博士之后）进行了确认。 火腿测试包括将红细胞置于弱酸中;阳性结果（RBC脆性增加）表明PNH或先天性红细胞生成性贫血。由于其灵敏度和特异性低，现在这是诊断PNH的过时测试。
今天，金标准是CD55和CD59在白血球和红血球上的流式细胞术。基于这些细胞蛋白质的水平，红细胞可以分类为I型，II型或III型PNH细胞。 I型细胞具有正常水平的CD55和CD59; II型降低了水平;和III型没有水平。荧光素标记的proaerolysin（FLAER）测试被更频繁地用于诊断PNH。 FLAER选择性地结合糖基磷脂酰肌醇锚，并且比CD59或CD55更准确地证明缺乏。
分类
PNH根据其诊断的背景进行分类：
经典的PNH。在没有另一种骨髓疾病的情况下PNH的证据。
PNH处于另一种特定的骨髓疾病，如再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合征（MDS）。
亚临床PNH。流式细胞仪检测PNH异常，无溶血迹象。
筛选
有几个小组应该进行PNH筛查。这些患者包括原因不明的血栓形成的年轻人，在不寻常的部位有血栓形成（例如腹腔内静脉，脑静脉，真皮静脉），有任何溶血迹象（例如LDH升高）或红细胞低，白细胞或血小板计数。那些诊断为再生障碍性贫血的人应该每年进行筛查。
治疗
急性发作
关于类固醇（如泼尼松龙）是否可以降低溶血性危象的严重程度存在分歧。可能需要输血治疗;除了纠正显著的贫血之外，这还抑制了骨髓产生PNH细胞，并间接地抑制了溶血的严重程度。由于尿液损失，铁缺乏随着时间的推移而发展，并且如果存在则可能必须进行治疗。随着产生更多的PNH细胞，铁疗法可导致更多的溶血。
长期
PNH是一种慢性疾病。对于只有少量克隆且几乎没有问题的患者，每六个月监测一次流式细胞仪就可以了解潜在并发症的严重程度和风险。鉴于PNH血栓形成的高风险，使用华法林进行预防性治疗可降低大克隆患者血栓形成的风险（50％白细胞III型）
血栓形成的发作与其他患者一样，但是，由于PNH是持续存在的潜在原因，华法林或类似药物的治疗可能需要在血栓形成发作后长期持续。
依库珠单抗
2007年，药物eculizumab被批准用于治疗PNH。在eculizumab之前，PNH患者的预期寿命中位数约为10年。从那时起，eculizumab患者的短期和中期研究表明，该药物使患者恢复正常的预期寿命，提高了生活质量，并减少了输血的需要。
Eculizumab因其成本高而备受争议，因为它是世界上最昂贵的药物之一，每人每年的价格为440,000美元。 Eculizumab是一种人源化单克隆抗体，可作为末端补体抑制剂。美国食品和药物管理局（FDA）发布了一个黑箱警告，因为服用这些药物的人患有侵袭性脑膜炎球菌病的风险要高出1,000至2,000倍。强烈建议eculizumab患者在开始治疗前至少两周接受脑膜炎球菌疫苗接种，并在治疗期间考虑使用预防性抗生素。
流行病学
PNH是罕见的，每年每百万人中就有1-2例。没有疾病改善治疗的预后是10-20年。许多病例发生在先前被诊断患有再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合征的人群中。 PNH在MDS中发展的事实也解释了为什么PNH中白血病的发病率似乎更高，因为MDS有时可以转化为白血病。
在怀孕期间发现25％的女性PNH病例。该组血栓形成率高，母婴死亡风险显著增加（分别为20％和8％）。
历史
阵发性血红蛋白尿的首次描述是由德国医生PaulStrübing（格雷夫斯瓦尔德，1852-1915）在1881年的一次演讲中发表的，后来于1882年出版。 后来Ettore Marchiafava和Alessio Nazari于1911年进行了全面的描述，1928年Marchiafava 和Ferdinando Micheli在1931年进一步阐述。
荷兰医生Enneking在1928年创造了“阵发性睡眠性血红蛋白尿”（或拉丁语中的血红蛋白尿症性睡眠）这一术语，后来成为默认描述。
参考：
Luzzatto, L. (15 August 2013). "PNH from mutations of another PIG gene". Blood. 122 (7): 1099–1100. doi:10.1182/blood-2013-06-508556. PMID 23950173.
Parker, Charles (2012). "Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria". Curr Opin Hematol. 19 (3): 141–148. doi:10.1097/MOH.0b013e328351c348. PMID 22395662.
Kumar Vinay; Abbas AK; Fausto N; Mitchell RN (2007). Robbins Basic Pathology (8th ed.). Saunders Elsevier. p. 652. ISBN 978-1-4160-2973-1.
Parker C, Omine M, Richards S, et al. (2005). "Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria". Blood. 106 (12): 3699–709. doi:10.1182/blood-2005-04-1717. PMC 1895106. PMID 16051736.
Brodsky, RA (2009). "How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria". Blood. 113 (26): 6522–7. doi:10.1182/blood-2009-03-195966. PMC 2710914. PMID 19372253.
Wong, EKS; Kavanagh, D (January 2018). "Diseases of complement dysregulation-an overview". Seminars in Immunopathology. 40 (1): 49–64. doi:10.1007/s00281-017-0663-8. PMC 5794843. PMID 29327071.
"Alexion Pharmaceuticals ordered to lower price of $500K a year drug in Canada | CBC News". CBC. Retrieved 2018-11-29.
"British watchdog wants U.S. biotech Alexion to justify cost of drug". Reuters. March 3, 2014. Retrieved June 6, 2014.
Martí-Carvajal, AJ; Anand, V; Cardona, AF; Solà, I (30 October 2014). "Eculizumab for treating patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 10 (10): CD010340. doi:10.1002/14651858.CD010340.pub2. PMID 25356860.
"Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria - NORD (National Organization for Rare Disorders)". NORD. 2016. Retrieved 3 July 2017.
Rother, RP; Bell, L; Hillmen, P; Gladwin, MT (6 April 2005). "The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease". JAMA. 293 (13): 1653–62. doi:10.1001/jama.293.13.1653. PMID 15811985.
Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT (April 2005). "The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease". JAMA. 293 (13): 1653–62. doi:10.1001/jama.293.13.1653. PMID 15811985.
Parker, CJ (Apr 2002). "Historical aspects of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: 'defining the disease'". British Journal of Haematology. 117 (1): 3–22. doi:10.1046/j.1365-2141.2002.03374.x. PMID 11918528.
Ham TH (1937). "Chronic haemolytic anaemia with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: study of the mechanism of haemolysis in relation to acid-base equilibrium". N Engl J Med. 217 (23): 915–918. doi:10.1056/NEJM193712022172307.
Hill A, Kelly RJ, Hillmen P (2013). "Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria". Blood. 121 (25): 4985–4996. doi:10.1182/blood-2012-09-311381. PMID 23610373.
Hall C, Richards S, Hillmen P (November 2003). "Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)". Blood. 102 (10): 3587–91. doi:10.1182/blood-2003-01-0009. PMID 12893760.
"Patients Receiving Eculizumab (Soliris) at High Risk for Invasive Meningococcal Disease Despite Vaccination". Centers for Disease Control and Prevention Health Alert Network. 7 July 2017.
Pu, JJ; Brodsky, RA (June 2011). "Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from bench to bedside". Clinical and Translational Science. 4 (3): 219–24. doi:10.1111/j.1752-8062.2011.00262.x. PMC 3128433. PMID 21707954.
Strübing P (1882). "Paroxysmale Hämoglobinurie". Dtsch Med Wochenschr (in German). 8: 1–3 and 17–21. doi:10.1055/s-0029-1196307.
Marchiafava E, Nazari A (1911). "Nuovo contributo allo studio degli itteri cronici emolitici". Policlinico (in Italian). 18: 241–254.
Marchiafava E (1928). "Anemia emolitica con emosiderinuria perpetua". Policlinico (in Italian). 35: 105–117.
Micheli F (1931). "Uno caso di anemia emolitica con emosiderinuria perpetua". G Accad Med Torino (in Italian). 13: 148.
Strübing-Marchiafava-Micheli syndrome at Who Named It?
Enneking J (1928). "Eine neue form intermittierender haemoglobinurie (Haemoglobinuria paroxysmalis nocturia)". Klin Wochenschr (in German). 7 (43): 2045–2047. doi:10.1007/BF01846778.
页:
[1]