视网膜母细胞瘤 Retinoblastoma
视网膜母细胞瘤（Rb）是一种罕见的癌症形式，其从视网膜的未成熟细胞（眼睛的光检测组织）中快速发展。 它是儿童中最常见的原发性恶性眼内癌，几乎全部存在于幼儿中。尽管大多数儿童在这种癌症中幸存下来，但他们可能会在受影响的眼睛中失去视力，或者需要将眼睛移除。
几乎一半患有视网膜母细胞瘤的儿童具有与视网膜母细胞瘤相关的遗传性遗传缺陷。 在其他情况下，它是由13号染色体基因13q14（视网膜母细胞瘤蛋白）的先天性突变引起的。
在化疗之前和期间用视网膜扫描术采集的Rb肿瘤
目录
1 症状和体征
2 原因
2.1 RB1
2.2 MYCN
3 诊断
3.1 分类
3.2 鉴别诊断
3.3 形态学
3.4 基因检测
4 治疗
5 预后
6 流行病学
7 参考
体征和症状
视网膜母细胞瘤患儿的白瞳症
视网膜母细胞瘤患儿的眼睛交叉
视网膜母细胞瘤的最常见和最明显的征兆是通过瞳孔观察到视网膜的异常外观，其医学术语是白瞳症，也称为神经性猫眼反射。其他症状和体征包括视力恶化，伴有青光眼的红眼和受刺眼，以及生长迟缓或发育迟缓。一些患有视网膜母细胞瘤的儿童可能会发生眯眼，通常被称为“眼睛睁眼”或“眼睑”（斜视）。视网膜母细胞瘤在发展中国家呈现晚期疾病，眼球扩大是常见的发现。
根据肿瘤的位置，在使用检眼镜观察瞳孔的简单眼科检查期间可以看到它们。阳性诊断通常仅在麻醉下进行检查（EUA）。白眼反射并不总是视网膜母细胞瘤的阳性指征，并且可能由光反射严重或其他病症如高士病引起。
仅在一只眼睛中而不在另一只眼睛中存在摄影缺陷红眼可能是视网膜母细胞瘤的征兆。更清晰的标志是“白眼”或“猫眼”（leukocoria）。
原因
在染色体中发现的基因突变可以影响细胞在体内生长和发育的方式。 RB1或MYCN的改变可以引起视网膜母细胞瘤。
RB1
在具有可遗传的视网膜母细胞瘤遗传形式的儿童中，13号染色体上的RB1基因存在突变.RB1是第一个克隆的肿瘤抑制基因。尽管RB1与100多种细胞蛋白相互作用，其对细胞周期的负调节作用主要来自转录因子E2F的结合和失活，从而抑制了S期所需基因的转录。
有缺陷的RB1基因可以从任一亲本遗传;然而，在一些儿童中，突变发生在胎儿发育的早期阶段。 RB1等位基因的表达是常染色体显性的，具有90％的外显率。
视网膜母细胞瘤的遗传形式更可能是双侧的。此外，遗传性单侧或双侧视网膜母细胞瘤可能与松果体细胞瘤和其他恶性中线幕上原始神经外胚层肿瘤（PNET）有关，其结果令人沮丧;视网膜母细胞瘤与PNET同时被称为三侧视网膜母细胞瘤。最近的一项荟萃分析显示，在过去几十年中，三侧视网膜母细胞瘤的存活率已大幅增加。
视网膜母细胞瘤的发展可以通过双击模型来解释。根据双击模型，两个等位基因都需要受到影响，因此视网膜细胞或细胞发育成肿瘤需要两个事件。第一个突变事件可以是遗传的（种系或体质），然后它将存在于体内的所有细胞中。第二次“命中”导致剩余的正常等位基因（基因）的丢失，并发生在特定的视网膜细胞内。在散发性，不可遗传的视网膜母细胞瘤形式中，两种突变事件都发生在受精后的单个视网膜细胞内（体细胞事件）;散发性视网膜母细胞瘤往往是单侧的。
已经开发了几种方法来检测RB1基因突变。 将基因突变与呈现阶段相关联的尝试没有显示出相关性的令人信服的证据。
MYCN
MYCN癌基因的体细胞扩增是造成非遗传性，早发性，侵袭性，单侧视网膜母细胞瘤的一些病例的原因。尽管MYCN扩增仅占视网膜母细胞瘤病例的1.4％，但研究人员发现18％的婴儿在6个月以下确诊。 MYCN视网膜母细胞瘤诊断的中位年龄为4.5个月，而非家族性单侧疾病和两个RB1基因突变的患者为24个月。
诊断
视网膜母细胞瘤的筛查应该是生命最初三个月内对新生儿进行“健康婴儿”筛查的一部分，包括：
红色反射：检查眼睛视网膜的正常红橙色反射，检眼镜或视网膜镜大约30厘米/ 1英尺，通常在光线昏暗或昏暗的房间内进行。
角膜光反射/ Hirschberg测试：当光照射到每个角膜中时，检查每只眼睛上同一点的光束的对称反射，以帮助确定眼睛是否交叉。
眼睛检查：检查是否有任何结构异常。
Bryan Shaw帮助开发了一款可以检测照片中白痴的智能手机应用程序。
分类
这种疾病有两种形式，一种可遗传的形式和不可遗传的形式（所有的癌症都被认为是遗传因为它们的发育需要基因组的突变，但这并不意味着它们是可遗传的，或传染给后代）。大约55％的视网膜母细胞瘤患儿具有不可遗传的形式。如果家族内没有疾病史，则该疾病被标记为“散发性”，但这并不一定表明它是不可遗传的形式。双侧视网膜母细胞瘤通常是可遗传的，而单侧视网膜母细胞瘤通常是不可遗传的。
在大约三分之二的病例中，只有一只眼受到影响（单侧视网膜母细胞瘤）;另一方面，肿瘤在双眼中发展（双侧视网膜母细胞瘤）。每只眼睛上肿瘤的数量和大小可能不同。在某些情况下，松果腺或鞍上或鞍旁区域（或极少数情况下其他中线颅内位置）也受到影响（三侧视网膜母细胞瘤）。在选择疾病的治疗类型时，要考虑肿瘤的位置，大小和数量。
鉴别诊断
1.持续性增生性原发性玻璃体（PHPV）：由胚胎，原发性玻璃体和玻璃体血管系统衰退导致的先天性眼发育异常，其中眼睛较短，形成白内障，并且可能出现瞳孔变白。
2.外套疾病：典型的单侧疾病，其特征在于视网膜后面的血管发育异常，导致视网膜中的血管异常和视网膜脱离以模拟视网膜母细胞瘤。
3.弓蛔虫病：与暴露于受感染的幼犬相关的眼睛寄生虫病，其导致视网膜病变导致视网膜脱离。
4.早产儿视网膜病变（ROP）：与出生后不久接受补充氧气的低出生体重婴儿相关，它涉及视网膜组织受损并可能导致视网膜脱离。
视网膜母细胞瘤伴视神经受累的MRI模式（矢状增强T1加权序列）
如果眼部检查异常，进一步检测可能包括影像学检查，如计算机断层扫描（CT），磁共振成像（MRI）和超声检查。 CT和MRI可以帮助确定结构异常并揭示任何钙沉积。超声波可以帮助确定肿瘤的高度和厚度。还可以进行骨髓检查或腰椎穿刺以确定骨骼或大脑的任何转移。
形态学
视网膜母细胞瘤的总体和微观外观在遗传性和散发性类型中是相同的。宏观上，在血管附近发现活肿瘤细胞，而在相对无血管区域发现坏死区。在显微镜下，可以存在未分化和分化的元素。未分化的元素表现为具有染色深的小圆形细胞的集合;差异化元素包括Flexner-Wintersteiner玫瑰花结，Homer Wright玫瑰花结，和光感受器分化的折叠。
大视网膜母细胞瘤绘图
三侧视网膜母细胞瘤在MRI上的表面
一名3岁男孩眼内大视网膜母细胞瘤的眼超声检查
视网膜母细胞瘤的眼底发现
视网膜母细胞瘤的眼底观
3岁女性去核眼视网膜母细胞瘤的大体病理学研究
大的外生性白色肿瘤伴有钙化灶，导致全部渗出性视网膜脱离
视网膜母细胞瘤中的Flexner-Wintersteiner玫瑰花结
视网膜母细胞瘤，放大400倍
视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白的晶体结构与E2F肽聚合物结合。
基因检测
鉴定导致儿童视网膜母细胞瘤的RB1基因突变在受影响的个体的临床护理和（未来）兄弟姐妹和后代的护理中可能是重要的。它可能在家庭中发生。
双侧受影响的个体和13-15％的单侧受影响的个体， 预计会在血液中显示RB1突变。通过识别受影响个体中的RB1突变，可以测试（未来）兄弟姐妹，儿童和其他亲属的突变;如果他们不携带突变，儿童亲属不会有视网膜母细胞瘤的风险，因此不需要在麻醉下进行创伤和考试费用。对于85％的单侧受累患者，发现他们的血液中没有携带任何一种眼部肿瘤RB1突变，既不需要进行分子检测，也不需要对兄弟姐妹进行临床监测。
如果确定受影响个体的RB1突变，可以测试处于危险中的妊娠的羊膜细胞的家族突变;任何携带突变的胎儿都可以早期分娩，可以对任何眼部肿瘤进行早期治疗，从而获得更好的视力。
对于单侧视网膜母细胞瘤没有可用于检测眼部肿瘤的病例，如果在高灵敏度分子检测后血液中未检测到RB1突变（即> 93％RB1突变检测灵敏度），则种系RB1突变的风险降低至小于1％，建议仅为受影响的个体及其未来的后代进行临床检查（而不是麻醉下的检查）（国家视网膜母细胞瘤策略，加拿大护理指南）。
治疗
显示Gordon Isaacs的历史图像，这是1957年用线性加速器（外部束放射治疗）治疗视网膜母细胞瘤的第一位患者.Gordon的右眼于1957年1月11日被移除，因为癌症已经扩散。然而，他的左眼只有一个局部肿瘤，促使亨利卡普兰试图用电子束治疗它。
视网膜母细胞瘤治疗的优先事项是保护儿童的生命，然后保持视力，然后尽量减少治疗的并发症或副作用。确切的治疗过程取决于个案，将由眼科医生与儿科肿瘤学家讨论决定。双眼诊断的儿童通常需要多模式治疗（化疗，局部治疗）
视网膜母细胞瘤的各种治疗方式包括：
眼球摘除 - 大多数单侧疾病患者存在晚期眼内疾病，因此通常会进行眼球摘除术，治愈率达到95％。在双侧Rb中，去核通常保留用于已经失败所有已知的有效疗法或没有有用视力的眼睛。
外照射放疗（EBR） -EBR的最常见适应症是双眼视网膜母细胞瘤患儿的眼睛，在完成化疗和局部治疗后患有活动性或复发性疾病。然而，据报道，接受EBR治疗的遗传性疾病患者患二次癌症的风险为35％。
近距离放射治疗 - 近距离放射治疗涉及放置放射性植入物（斑块），通常放置在肿瘤基部附近的巩膜上。它用作主要治疗，或者更常见的是用于小肿瘤患者或初始治疗失败的患者，包括之前的EBR治疗。
热疗 - 热疗包括直接向肿瘤施加热量，通常以红外辐射的形式。它也用于小肿瘤
激光光凝术 - 激光光凝术仅适用于小型后部肿瘤。氩气或二极管激光器或氙弧用于凝结肿瘤的所有血液供应。
冷冻疗法 - 冷冻疗法通过快速冷冻来诱导血管内皮损伤，伴有继发性血栓形成和肿瘤组织梗塞。冷冻疗法可用作小周围肿瘤或先前用其他方法治疗的小复发肿瘤的主要疗法。
全身化疗 - 在过去十年中，全身化疗已成为治疗的前沿，寻求全球保护措施并避免EBR治疗的不良反应。眼内视网膜母细胞瘤化疗的常见适应症包括肿瘤较大且不能单独用局部疗法治疗双侧肿瘤患儿。当肿瘤较小但单独使用局部治疗无法控制时，它也可用于单侧疾病患者。
动脉内化疗 - 化学治疗药物通过穿过腹股沟，通过主动脉和颈部的细导管局部给药，直接进入视神经血管。
纳米颗粒化疗 - 为了减少全身治疗的不良反应，已开发出结缔组织（局部）注射含有化疗药物（卡铂）的纳米颗粒载体，这在动物模型中治疗视网膜母细胞瘤方面显示出有希望的结果，没有副作用。
化学减容 - 一种联合方法，使用化学疗法初步减少肿瘤的大小，并辅助局灶性治疗，如经瞳孔温热疗法，以控制肿瘤。
预测
在发达国家，视网膜母细胞瘤是所有儿童癌症的最佳治愈率之一（95-98％），每10名患者中有超过9名存活至成年期。在英国，每年诊断出约40至50个新病例。
良好的预后取决于儿童在医疗机构的早期表现。 住院儿童的晚期表现与预后不良有关。
遗传性视网膜母细胞瘤的幸存者在以后的生活中患上其他癌症的风险更高。
流行病学
视网膜母细胞瘤在全世界每18000至30000例活产中呈现1例视网膜母细胞瘤的累积终生发病率。 发展中国家的发病率较高，这归因于较低的社会经济状况和视网膜母细胞瘤组织中存在人乳头瘤病毒序列。
几乎80％的视网膜母细胞瘤患儿在3岁之前被诊断出来，而6岁以上儿童的诊断极为罕见。 在英国，双侧病例通常在14至16个月内出现，而单侧病例的诊断时间在24至30个月之间。
另见
Eye cancer
Eye examination
Retinoblastoma Protein
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