重症先天性粒细胞缺乏症 Severe Congenital Neutropenia
Kostmann综合征是一组影响骨髓细胞生成的疾病，导致先天性中性粒细胞减少症（严重的先天性中性粒细胞减少症），通常没有其他身体畸形。 SCN表现为婴儿期危及生命的细菌感染。大多数SCN病例对粒细胞集落刺激因子（非格司亭）的治疗有反应，这会增加中性粒细胞计数并降低感染的严重程度和频率。虽然这种治疗可显著提高生存率，但患有SCN的人有长期并发症的风险，如造血克隆性疾病（骨髓增生异常综合征，急性髓性白血病）。
Kostmann病（SCN3）是公认的初始亚型，于1956年临床描述。这种类型具有常染色体隐性遗传模式，而最常见的Kostmann综合征亚型SCN1显示常染色体显性遗传。
目录
1 介绍
2 遗传学
2.1 用法
3 GATA2缺陷
4 病理生理学
5 诊断
6 治疗
7 参考
介绍
患有SCN的婴儿经常感染：50％在1个月内感染，大多数其他感染6个月。 它们的病因通常是细菌，特别是葡萄球菌，它们通常涉及脓肿，包括皮肤和内脏器官，肺炎，乳突炎（乳突炎症）和败血症。 所有这些对婴儿都有生命危险。
遗传学
SCN的亚型
Kostmann病是SCN3，以常染色体隐性模式遗传。
最常见的Kostmann综合征SCN1是常染色体显性遗传。
Kostmann病，SCN3，以常染色体隐性方式遗传，但最常见的Kostmann综合征亚型SCN1是常染色体显性遗传。
很大比例的SCN缺乏已知的突变。公认的Kostmann综合征亚型是：
SCN1是最常见的SCN形式，占SCN的60-80％，是第一个以遗传为代表的形式。这种常染色体显性形式起源于编码中性粒细胞弹性蛋白酶的染色体19p13.3上的ELANE（以前称为ELA2）基因的突变。在SCN1中发现了100多个ELANE突变。同一基因在循环中性粒细胞减少症中发生突变。
SCN2由染色体1p22上GFI1基因的杂合（常染色体显性遗传）突变引起。 GFI1是几种转录过程的抑制因子，包括ELANE， 以及影响骨髓细胞生成的miR-21和miR-196b微RNA。
SCN3是Kostmann病的“经典”常染色体隐性形式，其起源于染色体1p22.1上HAX1基因的纯合突变。大约三分之一的SCN3患者也有神经系统改变，包括癫痫发作，学习障碍或发育迟缓。
SCN4是由17q21上G6PC3基因的常染色体隐性突变引起的。 SCN4与结构性心脏异常，肝脏扩大，间歇性血小板减少和明显的浅静脉样式有关。 SCN4的一部分患有严重的原发性肺动脉高压和呼吸衰竭。
SCN5起源于染色体1q21.2上VPS45基因的常染色体隐性Thr224Asn突变。与传统的Kostmann病不同，SCN5也有血小板聚集缺陷（血小板功能不全）和骨髓纤维化。这种类型对粒细胞集落刺激因子是难治的。在成纤维细胞中不存在溶酶体并且血小板中的α颗粒消失。在中性粒细胞和骨髓中发生加速的细胞凋亡。
X连锁SCN（SCNX）是由Xp11上WASP基因的突变引起的。
SCN偶尔可能出现SCN突变。
用法
Kostmann病是一种严重的先天性中性粒细胞减少症（SCN），特别是3型（SCN3），这是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其中出生后很快就会发现严重的慢性中性粒细胞减少症 。瑞典医生罗尔夫·科斯特曼（Rolf Kostmann）于1956年在瑞典北部的一个大家庭中发现了这种疾病。
严重的先天性中性粒细胞减少症（SCN）被用作所有影响骨髓细胞生成最突出的疾病的首要术语。 Kostmann综合征可以特别地限制性地指Kostmann病，或者可以与SCN同义地用作总称。尽管由于不同的基因异常，这些综合征亚型在表型上是相似的。
虽然超过15个基因的突变导致严重的先天性中性粒细胞减少症（在一般意义上）但并非所有这些都被认为是SCN。临床使用不包括两大类先天性中性粒细胞减少症。排除了对多个系统有明显影响的疾病，而不是最显著地影响骨髓增生。因此，SCN排除了先天性疾病中可能发生的严重中性粒细胞减少症，如Shwachman-Diamond综合征，Barth综合征，Chédiak-Higashi综合征，WHIM综合征和Ib型糖原贮积病。另一组其他杂项遗传性疾病，如高IgM综合征，Hermansky-Pudlak综合征（HPS），Griscelli综合征（GS），PN，P14缺乏症，Cohen综合征，Charcot-Marie-Tooth病（CMT）可显示先天性中性粒细胞减少症，但缺乏SCN典型的骨髓发现。
这组疾病还可能具有其他特征，如部分白化病，视网膜病变或神经病变，并且不倾向于退化为急性髓性白血病。
GATA2缺乏症
GATA2缺陷是由两种亲本GATA2基因之一的常见缺陷引起的几种疾病的组合，即家族性或散发性失活突变。这些常染色体显性突变导致基因产物GATA2的细胞水平降低，即单倍体不足。 GATA2蛋白是一种转录因子，对于血液形成，淋巴管形成和其他组织形成干细胞的胚胎发育，维持和功能至关重要。由于这些突变，GATA2的细胞水平是不足的，并且个体随着时间的推移而发展为血液学，免疫学，淋巴或其他表现，其可以以明显的良性异常开始但通常发展为更严重的疾病。 GATA2缺乏的个体中有少量但显著的百分比存在于先天性中性粒细胞减少症中。这种中性粒细胞减少症通常是轻微的，通常持续多年，因此不是Kostmann综合征。然而，随着时间的推移，缺乏通常发展到包括血小板减少症，由于例如血小板减少症引起的感染易感性增加。非典型分枝杆菌或人乳头瘤病毒，非血液器官功能障碍，骨髓增生异常综合征和/或白血病，特别是急性髓性白血病。
病理生理学
各种突变可能是造成骨髓细胞凋亡不合时宜的原因，导致其过早破坏。此外，还可能存在产生DNA突变和基因组不稳定性的其他潜在分子/遗传变化，这些变化有助于该疾病的发生和发展。
诊断
绝对中性粒细胞计数（ANC）长期小于500 / mm3，通常小于200 / mm3，是Kostmann's的主要标志。其他因素包括中性粒细胞减少的严重程度，年表（从出生开始;后来不出现）和其他正常发现（血红蛋白，血小板，一般身体健康）。婴儿中的孤立性中性粒细胞减少症可发生在病毒感染，婴儿期自身免疫性中性粒细胞减少症，药物或毒素的骨髓抑制，脾功能亢进和母体IgG的被动胎盘转移。
骨髓测试可以帮助诊断。 骨髓通常显示早期粒细胞前体，但骨髓细胞发育在前髓细胞和/或骨髓细胞阶段停止（“逮捕”），因此看不到很少的成熟形式。 中性粒细胞存活是正常的。
需要提及（稀有）先天性骨髓粒细胞缺乏症类型。 例如 G6PC3变种和
治疗
定期给予外源性粒细胞集落刺激因子（非格司亭）可以临床上改善中性粒细胞计数和免疫功能，并且是治疗的主要方法，尽管这可能会增加骨髓纤维化和急性髓性白血病的长期风险。
超过90％的SCN对粒细胞集落刺激因子（非格司亭）的治疗有反应，其显著提高了存活率。
另见
Neutropenia
Granulocyte colony-stimulating factor
GATA2 deficiency
参考
Klein, Christoph (2011). "Genetic Defects in Severe Congenital Neutropenia: Emerging Insights into Life and Death of Human Neutrophil Granulocytes". Annual Review of Immunology. 29: 399–413. doi:10.1146/annurev-immunol-030409-101259. PMID 21219176.
Boztug, K; Appaswamy, G; Ashikov, A; Schäffer, AA; Salzer, U; Diestelhorst, J; Germeshausen, M; Brandes, G; Lee-Gossler, J; Noyan, F; Gatzke, AK; Minkov, M; Greil, J; Kratz, C; Petropoulou, T; Pellier, I; Bellanné-Chantelot, C; Rezaei, N; Mönkemöller, K; Irani-Hakimeh, N; Bakker, H; Gerardy-Schahn, R; Zeidler, C; Grimbacher, B; Welte, K; Klein, C (1 January 2009). "A syndrome with congenital neutropenia and mutations in G6PC3". The New England Journal of Medicine. 360 (1): 32–43. doi:10.1056/nejmoa0805051. PMC 2778311. PMID 19118303.
Hoffman, R; Benz, EJ; Silberstein, LE; Heslop, H; Weitz J; Anastasi, J. (2012). Hematology: Basic Principles and Practice (6th ed.). Elsevier. ISBN 978-1-4377-2928-3.
Kawalec, Wanda (2015). Pediatria. Warsaw: PZWL. p. 1070. ISBN 978-83-200-4631-1.
Elastase, neutrophil-expressed; ELANE. Online Mendelian Inheritance in Man. Johns Hopkins University.
WAS gene; WAS. Online Mendelian Inheritance in Man. Johns Hopkins University.
Zeidler C, Welte K (2002). "Kostmann syndrome and severe congenital neutropenia". Semin. Hematol. 39 (2): 82–8. doi:10.1053/shem.2002.31913. PMID 11957189.
Xia J, Bolyard AA, Rodger E et al. Prevalence of mutations in ELANE, GFI1, HAX1, SBDS, WAS and G6PC3 in patients with severe congenital neutropenia. Br J Haematol. 2009;147(4):535. PMID|19775295
Germeshausen, M., Deerberg, S., Peter, Y., et al. The spectrum of ELANE mutations and their implications in severe congenital and cyclic neutropenia. Hum. Mutat. 34: 905-914, 2013. PMID|23463630]
Neutropenia, Severe Congenital, 2, Autosomal Dominant; SCN2. Online Mendelian Inheritance in Man. Johns Hopkins University.
Neutropenia, Severe Congenital, 4, Autosomal Recessive; SCN4. Online Mendelian Inheritance in Man. Johns Hopkins University.
Neutropenia, Severe Congenital, 5, Autosomal Recessive; SCN5. Online Mendelian Inheritance in Man. Johns Hopkins University.
Stepensky P, Saada A, Cowan M, et al. (June 2013). "The Thr224Asn mutation in the VPS45 gene is associated with the congenital neutropenia and primary myelofibrosis of infancy". Blood. 121 (25): 5078–87. doi:10.1182/blood-2012-12-475566. PMID 23599270.
Neutropenia, Severe Congenital, X-linked; SCNX. Online Mendelian Inheritance in Man. Johns Hopkins University.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) Neutropenia, Severe congenital, 3, Autosomal recessive; SCN3 -610738
Christensen RD, Calhoun DA (2004). "Congenital neutropenia". Clin Perinatol. 31 (1): 29–38. doi:10.1016/j.clp.2004.03.011. PMID 15183654.
Kostmann R (1956). "Infantile genetic agranulocytosis; agranulocytosis infantilis hereditaria". Acta Paediatr. 45 (Suppl 105): 1–78. doi:10.1111/j.1651-2227.1956.tb06875.x. PMID 13326376.
Klein, C.; Grudzien, M.; Appaswamy, G.; Germeshausen, M.; Sandrock, I.; Schäffer, A. A.; Rathinam, C.; Boztug, K.; Schwinzer, B.; Rezaei, N.; Bohn, G.; Melin, M.; Carlsson, G. R.; Fadeel, B.; Dahl, N.; Palmblad, J.; Henter, J. I.; Zeidler, C.; Grimbacher, B.; Welte, K. (Jan 2006). "HAX1 deficiency causes autosomal recessive severe congenital neutropenia (Kostmann disease)". Nature Genetics. 39 (1): 86–92. doi:10.1038/ng1940. PMID 17187068.
McDermott DH, De Ravin SS, Jun HS et al. Severe congenital neutropenia resulting from G6PC3 deficiency with increased neutrophil CXCR4 expression and myelokathexis. Blood. 2010;116(15):2793. PMID|20616219
Mir MA, Kochuparambil ST, Abraham RS, Rodriguez V, Howard M, Hsu AP, Jackson AE, Holland SM, Patnaik MM (April 2015). "Spectrum of myeloid neoplasms and immune deficiency associated with germline GATA2 mutations". Cancer Medicine. 4 (4): 490–9. doi:10.1002/cam4.384. PMC 4402062. PMID 25619630.
Crispino JD, Horwitz MS (April 2017). "GATA factor mutations in hematologic disease". Blood. 129 (15): 2103–2110. doi:10.1182/blood-2016-09-687889. PMC 5391620. PMID 28179280.
Hirabayashi S, Wlodarski MW, Kozyra E, Niemeyer CM (August 2017). "Heterogeneity of GATA2-related myeloid neoplasms". International Journal of Hematology. 106 (2): 175–182. doi:10.1007/s12185-017-2285-2. PMID 28643018.
Hoffbrand AV, Moss PA, Pettit JE (2005). Essential Haematology. Blackwell Publishing. ISBN 978-1-4051-3649-5.
页:
[1]