结节性硬化症 Tuberous Sclerosis Complex
结节性硬化症（TSC）是一种罕见的多系统遗传性疾病，可导致非癌性肿瘤在大脑和其他重要器官如肾脏，心脏，肝脏，眼睛，肺和皮肤中生长。 症状的组合可能包括癫痫发作，智力残疾，发育迟缓，行为问题，皮肤异常以及肺和肾脏疾病。 TSC由两种基因TSC1和TSC2中的任一种突变引起，这两种基因分别编码蛋白质hamartin和tuberin。 这些蛋白质作为肿瘤生长抑制剂，调节细胞增殖和分化的药物。该疾病通常缩写为结节性硬化症，其指的是患者大脑中的硬肿胀，首先由Désiré-Magloire Bourneville于1880年描述。
结节性硬化症的病例显示特征蝴蝶图案的面部血管纤维瘤
内容
1 症状和体征
1.1 神经
1.2 神经精神病
1.3 肾脏
1.4 肺
1.5 心
1.6 皮肤
1.7 眼睛
1.8 胰腺
1.9 变异
2 遗传学
3 病理生理学
4 诊断
5 管理
6 预后
7 流行病学
8 历史
9 参考
体征和症状
TSC的物理表现是由于hamartia（畸形组织，如皮质块茎），错构瘤（良性生长，如面部血管纤维瘤和室管膜下结节）的形成，以及非常罕见的癌性成神经细胞瘤。 这些对大脑的影响导致神经系统症状，如癫痫发作，智力残疾，发育迟缓和行为问题。
神经
MRI中的TSC
三种类型的脑肿瘤与TSC有关：
巨细胞星形细胞瘤:(生长并阻断脑脊液流动，导致脑室扩张，引起头痛和呕吐）
皮质块茎：之后疾病被命名
室管膜下结节：在心室壁上形成
TSC的典型颅内表现包括室管膜下结节和皮质/皮质下块茎。
块茎通常是三角形的，顶点指向心室，并且被认为代表异常神经元迁移的焦点。 T2信号异常可能在成年期消退，但在组织病理学分析中仍然可见。在磁共振成像中，TSC患者可以表现出与异常神经元迁移一致的其他迹象，例如T2WI上的桡神经束高信号和异位灰质。
室管膜下结节由异常，肿胀的神经胶质细胞和奇异的多核细胞组成，这些细胞对神经胶质或神经元起源不确定。插入的神经组织不存在。随着患者年龄的增长，这些结节有钙化倾向。随着时间的推移显着增强和扩大的结节应该被认为是可疑的转变为室管膜下巨细胞星形细胞瘤，其通常发生在Monro的孔内，在这种情况下它有发展为阻塞性脑积水的风险。
可以看到可变程度的心室扩大，阻塞性（例如通过Monro孔区域的室管膜下结节）或特性性质。
神经精神病
大约90％的TSC患者会出现一系列神经发育，行为，精神和社会心理障碍。 “TSC相关的神经精神病学障碍”缩写为TAND。与神经系统症状相比，这些困难的发现频率较低，因而未得到治疗。大多数问题与更严重的智力迟钝或与儿童期和青春期有关，并且如果该人无法沟通，则一些（例如情绪低落）可能未被报告。 TAND可以在六个层面进行调查和考虑：行为，精神，智力，学术，神经心理和心理社会。
最常见的行为问题包括过度活动，冲动和睡眠困难。同样常见的是焦虑，情绪波动和严重的攻击行为。不太常见的是抑郁情绪，自我伤害和强迫症行为。
患有TSC的人经常也被诊断为精神疾病：自闭症谱系障碍（ASD），注意力缺陷多动障碍（ADHD），焦虑症和抑郁症。精神分裂症（以及幻觉或精神病等症状）在TSC中并不比一般人群更常见。 TSC是自闭症谱系障碍最常见的遗传原因之一，其影响近一半的TSC患者。 ASD在TSC2中比TSC1更常见，并且更常见于早期和更严重的癫痫，并且具有较低的智力。 ADHD在TSC中几乎与ASD一样频繁（多达一半的TSC患者）。焦虑和抑郁症一旦发生，通常在成年早期和能够表达情绪的人中被诊断出来。
TSC患者的智力能力差异很大。大约40-50％的人具有正常的智商。在TSC1中比在TSC2中更常见的是正常智商，在一项研究中，34％的TSC2与TSC1的10％相比存在严重的智力残疾。许多研究已经检查了癫痫的早发，类型和严重程度是否与智力有关。即使在具有正常智力能力的TSC患者中也会出现学术问题。这些通常是特定的学习障碍，如计算障碍（理解数学），但也包括影响学校生活的其他方面，如焦虑，缺乏社交技能或低自尊。
在评估神经心理技能时，大约一半的TSC患者在某些地区处于最低的第5百分位数，这表明严重损害。 这些包括注意力问题（例如，能够专注于两个独立的事物，如看和听），记忆（特别是回忆，口头和空间工作记忆）和执行功能（例如，计划，自我监控，认知灵活性）。
TSC的心理社会影响包括个体的自尊和自我效能低，以及家庭应对复杂和不可预测的疾病的负担。
肾脏
计算机断层扫描显示CT患者肺淋巴管平滑肌瘤病患者肾脏多发性血管平滑肌脂瘤：疑似TSC
60％至80％的TSC患者患有称为血管平滑肌脂肪瘤的肾脏良性肿瘤（曾经被认为是血肿，但现在被认为是真正的肿瘤），经常引起血尿。这些肿瘤由血管（血管 - ），平滑肌（ - 肌 - ）和脂肪（ - 脂质）组织组成。尽管是良性的，但是大于4cm的血管平滑肌脂肪瘤可能会自发地或创伤最小的情况下发生潜在的灾难性出血。在没有TSC的人群中，约有300人发现血管平滑肌脂肪瘤。然而，这些通常是单独的，而在TSC中它们通常是多重的和双边的。
大约20-30％的TSC患者有肾囊肿，几乎没有问题。然而，2％也可能患有常染色体显性多囊肾病。
非常罕见（<1％）的问题包括肾细胞癌和嗜酸细胞瘤（良性腺瘤性错构瘤）。
肺
TSC患者可以通过多发性囊肿（称为淋巴管平滑肌瘤病（LAM））逐渐替代肺实质。最近的遗传分析表明，TSC相关的淋巴管平滑肌瘤病中的增殖性细支气管平滑肌是来自共存的肾血管平滑肌脂肪瘤的单克隆转移。据报道，肺移植术后复发的TSC相关淋巴管平滑肌瘤病例。
心
心肌的小肿瘤，称为心脏横纹肌瘤，在一般人群中很少见（可能是0.2％的儿童），但在TSC患者中很常见。大约80％的2岁以下TSC患儿至少有一个横纹肌瘤，其中约90％患有多个横纹肌瘤。绝大多数患有至少一个横纹肌瘤的儿童，以及几乎所有患有多个横纹肌瘤的儿童都会被发现患有TSC。由专门从事心脏病学的产科超声检查员进行的产前超声检查可以在20周后检测出横纹肌瘤。横纹肌瘤的大小从几毫米到几厘米不等，通常在下腔室（心室）中发现，在上腔室（心房）中较少见。它们在怀孕后半期大小增长，但在出生后退化，并且仅在约20％的两岁以上儿童中出现。
大多数横纹肌瘤不会引起任何问题，但有些可能导致胎儿或第一年的心力衰竭。横纹肌瘤被认为是导致生命后期心律失常发生的原因，这在TSC中相对常见。除了执行常规心电图外，TSC患者很难发现心律失常。例如，心律失常可能导致与癫痫发作相混淆的晕厥，并且在发育迟缓的个体中可能无法报告心律失常等症状，如心悸。
皮肤
96％的TSC患者存在某种形式的皮肤病征象。大多数没有问题，但有助于诊断。有些病例可能导致毁容，需要治疗。最常见的皮肤异常包括：
大约90％的TSC患者存在色素减退的斑点（“灰叶斑”）。这些小的白色或较浅的皮肤斑块可能出现在身体的任何部位，并且是由缺乏黑色素引起的。它们通常是TSC出生时唯一可见的标志。在皮肤白皙的人身上，可能需要Wood's灯（紫外线灯）才能看到它们。在头皮上，效果可能是一片白色的头发（poliosis）。小于3毫米的斑块被称为“五彩纸屑”皮肤病变。
大约75％的TSC患者存在面部血管纤维瘤。这些是由于血管和纤维组织组成的蝴蝶分布的鼻子和脸颊上的一些红色斑点或凹凸。这种潜在的社会尴尬的皮疹开始出现在童年时代。
Ungual fibromas：也称为Koenen肿瘤，这些是在脚趾甲或指甲周围和下面生长的小肉质肿瘤。这些在儿童期很少见，但在中年时很常见。它们通常在脚趾上比在手指上更常见，在15-29岁时发展，并且在女性中比在男性中更常见。
大约25％的TSC患者存在纤维性头斑。这些是通常在前额上发现的凸起的变色区域，但有时在头皮或头皮的其他部位。
大约一半患有TSC的人出现了Shagreen斑块，出现在童年时期。它们是厚皮质皮肤区域，像橘皮一样凹陷，有色素，通常发现在下背部或颈背处，或分散在躯干或大腿上。这些病变的频率随着年龄的增长而增加。
几乎所有患有TSC的成人都会发现牙釉质凹陷。
口内纤维瘤是在牙龈，面颊或舌头内发现的小表面肿瘤。牙龈（牙龈）纤维瘤在约20-50％的TSC患者中发现，更常见于成人。
眼睛
视网膜病变，称为星形细胞错构瘤（或“phakomas”），在眼科检查中在地球后部显示为灰白色或黄白色病变。星形细胞错构瘤可以钙化，并且它们在CT扫描中对钙化的球状物质进行鉴别诊断。
与TSC相关的非视网膜病变包括：
缺损
眼睑血管纤维瘤
视神经乳头水肿（与脑积水有关）
胰腺
在罕见的TSC病例中已经描述了胰腺神经内分泌肿瘤。
变化性
患有TSC的个体可能没有经历上面讨论的任何或所有临床症状。 下表显示了被诊断患有TSC的个体的一些临床体征的患病率。
TSC儿童体征的频率，按年龄分组
遗传学
TSC以常染色体显性遗传方式遗传。
TSC是一种遗传性疾病，具有常染色体显性遗传模式，可变表达性和不完全外显率 。三分之二的TSC病例来自零星的遗传突变，而不是遗传，但他们的后代可能会从遗传中继承。目前的遗传测试难以在大约20％被诊断患有该疾病的个体中定位突变。到目前为止，它已被定位到两个基因座，TSC1和TSC2。
TSC1编码蛋白质hamartin，位于染色体9 q34，并于1997年被发现。 TSC2编码蛋白质tuberin，位于染色体16 p13.3，并于1993年被发现。 TSC2与PKD1邻接，PKD1是一种多囊肾病（PKD）的基因。影响这两种基因的严重缺失可能占TSC患儿的2％，这些患者在儿童时期也患有多囊肾病。 TSC2与更严重的TSC形式有关。然而，差异是微妙的，不能用于临床识别突变。 TSC2引起的TSC比例估计在55％至90％之间。
TSC1和TSC2都是肿瘤抑制基因，根据Knudson的“双击”假说起作用。也就是说，第二次随机突变必须在肿瘤发展之前发生。这就解释了为什么TSC具有很高的外观，因此具有广泛的表现力。
错构瘤蛋白
Tuberin
病理生理学
Hamartin和tuberin作为一种复合物起作用，参与控制细胞生长和细胞分裂。该复合物似乎与RHEB GTP酶相互作用，从而将其与激活mTOR信号传导隔离，mTOR信号传导是生长因子（胰岛素）信号传导途径的一部分。因此，TSC1和TSC2基因座的突变导致细胞生长和细胞分裂的控制丧失，因此导致形成肿瘤的倾向。 TSC影响来自不同胚层的组织。可能发生皮肤和内脏损伤，包括血管纤维瘤，心脏横纹肌瘤和肾血管平滑肌脂肪瘤。在这种疾病中看到的中枢神经系统病变包括皮质的错构瘤，心室壁的错构瘤和室管膜下巨细胞瘤，其通常发生在Monro的孔附近。
分子遗传学研究已经确定了TSC的至少两个基因座。在TSC1中，异常位于染色体9q34上，但基因蛋白的性质，称为hamartin，仍不清楚。在TSC1中没有发生错义突变。在TSC2中，基因异常位于染色体16p13上。该基因编码tuberin，一种鸟苷三磷酸酶活化蛋白。这种蛋白质的特定功能尚不清楚。在TSC2中，已报道了所有类型的突变;新突变经常发生。在一个基因或另一个基因突变的患者的临床表型中尚未观察到很少的差异。
来自TSC2基因中具有致病突变的个体的细胞显示出与溶酶体消耗和自噬损伤相关的糖原的异常积累。自噬 - 溶酶体途径对糖原的缺陷降解至少部分地与mTORC1的受损调节无关，并且通过联合使用PKB / Akt和mTORC1药理学抑制剂在培养的细胞中恢复。
诊断
结节性硬化症被诊断为临床和基因检测。在TSC个体中已经鉴定出TSC1和TSC2基因中存在许多不同的突变。基因中的致病突变阻止蛋白质产生或使蛋白质失活。如果发现这种致病突变，则仅此一项就足以诊断TSC。然而，一些突变的效果不太清楚，因此不足以单独进行诊断。在具有TSC的个体中，1比10和1/4之间没有可以鉴定的突变。一旦在患有TSC的人中发现特定突变，该突变可用于在其他家庭成员中进行自信诊断。
对于临床诊断，没有一个标志对TSC是独特的（特征性的），并且在所有个体中都没有看到所有迹象。因此，一起考虑几个标志，分为主要或次要特征。具有两个主要特征，或一个主要特征和至少两个次要特征的个体可以被明确诊断为TSC。如果仅存在一个主要特征或至少两个次要特征，则诊断仅被视为TSC。
结节性硬化症的诊断标准
TSC可以在生命的任何阶段首先被诊断出来。如果在常规超声检查中发现心脏肿瘤，则可能偶然进行产前诊断。在婴儿期，癫痫，特别是婴儿痉挛，或发育迟缓可能导致神经学测试。皮肤上的白斑也可能首先被注意到。在儿童时期，行为问题和自闭症谱系障碍可能引发诊断。在青春期，出现皮肤问题。在成年期，可能会出现肾脏和肺部问题。由于对另一个受影响人的家庭成员进行基因检测，个人也可能随时被诊断出来。
管理
结节性硬化症影响多器官系统，因此需要多学科的医疗专业人员团队。
在疑似或新诊断的TSC中，2012年国际结节性硬化症共识会议推荐以下测试和程序。
记录三代人的个人和家族历史。遗传咨询和测试确定其他人是否有风险。
大脑的磁共振成像（MRI），用于识别块茎，室管膜下结节（SEN）和室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）。
儿童接受基线脑电图（EEG）和家庭教育，以识别癫痫发作是否/何时发生。
评估儿童的行为问题，自闭症谱系障碍，精神障碍，发育迟缓和神经心理问题。
扫描腹部各种器官中的肿瘤，但最重要的是肾脏中的血管平滑肌脂肪瘤。 MRI优于CT或超声。采取血压和测试肾功能。
在成年女性中，测试肺功能并执行胸部的高分辨率计算机断层扫描（HRCT）。
检查Wood's灯（hypomelanotic macules），手指和脚趾（指甲纤维瘤），面部（血管纤维瘤）和口腔（牙龈和牙龈纤维瘤）下的皮肤。
在三岁以下的婴儿中，进行超声心动图检查横纹肌瘤，并进行任何心律失常的心电图（ECG）。
使用眼底镜检查视网膜错构瘤或无色斑块。
TSC的各种症状和并发症可能在整个生命过程中出现，需要持续监测和调整治疗。 2012年国际结节性硬化症共识会议推荐以下正在进行的测试和程序。
对于年龄小于25岁的儿童和成人，每隔一到三年进行一次脑磁共振成像（MRI），以监测室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）。如果SEGA较大，生长或干扰心室，则更频繁地进行MRI。 25年后，如果没有SEGA，则可能不再需要定期扫描。通过手术除去引起急性症状的SEGA，否则可指示手术或用mTOR抑制剂的药物治疗。
至少每年重复筛查TSC相关的神经精神疾病（TAND）。突然的行为改变可能表明存在新的身体问题（例如肾脏，癫痫或SEGA）。
常规脑电图由临床需求决定。
婴儿痉挛最好用氨己烯酸和促肾上腺皮质激素作为二线疗法治疗。其他癫痫发作类型没有TSC特异性推荐，但TSC中的癫痫通常难以治疗（医学难治）。
在整个生命中每隔一到三年重复腹部MRI。每年检查肾（肾）功能。如果血管平滑肌脂肪瘤出血，最好用栓塞治疗皮质类固醇治疗。强烈要避免去除肾脏（肾切除术）。生长大于3 cm的无症状血管平滑肌脂肪瘤最好用mTOR抑制剂药物治疗。通过成像发现的其他肾脏并发症包括多囊肾病和肾细胞癌。
每5到10年对成年女性进行一次胸部HRCT。淋巴管平滑肌瘤病（LAM）的证据表明更频繁的检测。尽管可能需要进行肺移植，但mTOR抑制剂药物可能有所帮助。
每三到五年应进行一次12导联心电图检查。
mTOR抑制剂依维莫司于2010年在美国被批准用于治疗脑中的TSC相关肿瘤（室管膜下巨细胞星形细胞瘤）和2012年的肾脏（肾血管平滑肌脂肪瘤） 。依维莫司还显示了某些TSC患者治疗癫痫的有效性证据。 2017年，欧盟委员会批准依维莫司治疗与TSC相关的难治性部分性发作。
神经外科干预可降低TSC患者癫痫发作的严重程度和频率 。栓塞和其他外科手术可用于治疗伴有急性出血的肾血管平滑肌脂肪瘤。成人TSC患者淋巴管平滑肌瘤病（LAM）症状的手术治疗包括胸膜固定术以预防气胸和肺移植不可逆性肺功能。
其他用于治疗TSC表现和症状的治疗方法包括用于顽固性癫痫的生酮饮食和用于LAM的肺康复治疗。通过激光治疗可以减少面部血管纤维瘤，并且正在研究mTOR抑制剂局部治疗的有效性。激光治疗很痛苦，需要麻醉，并有疤痕和色素沉着的风险。
预测
TSC患者的预后取决于症状的严重程度，其范围从轻度皮肤异常到不同程度的学习障碍和癫痫到严重的智力残疾，无法控制的癫痫发作和肾衰竭。那些症状轻微的人通常表现良好，过着长寿，富有成效的生活，而形式较严重的人可能有严重的残疾。然而，通过适当的医疗护理，大多数患有这种疾病的人可以期待正常的预期寿命。
一项针对埃及30名TSC患者的研究发现，“......癫痫发作年龄较早（<6个月）与癫痫发作结果差和智力低下有关。婴儿痉挛和严重致癫痫脑电图模式与癫痫发作结果不良有关，较差的智力和自闭症行为。较高的块茎数量与癫痫发作结果和自闭症行为有关。左侧块茎负担与智力不足有关，而ASD [自闭症谱系障碍]则更多地遇到额叶位置。因此，密切跟进一项试验中建议用于精神发育和癫痫发作的早期控制，以减少预后不良的风险因素。早期诊断自闭症将有助于早期治疗和TSC儿童获得更好结果的可能性。“
导致死亡的主要原因包括肾脏疾病，脑肿瘤，肺淋巴管平滑肌瘤病，以及严重智力障碍者的癫痫持续状态或支气管肺炎。由横纹肌瘤引起的心脏衰竭是胎儿或新生儿的风险，但随后很少成为问题。血管平滑肌脂肪瘤和囊肿等肾脏并发症很常见，女性比男性和TSC2更常见于TSC1。肾细胞癌并不常见。淋巴管平滑肌瘤病仅对患有血管平滑肌脂肪瘤的女性有风险。在大脑中，室管膜下结节偶尔会退化为室管膜下巨细胞星形细胞瘤。这些可能会阻止大脑周围的脑脊液循环，导致脑积水。
检测疾病后应进行遗传咨询。同样重要的是要意识到虽然疾病没有治愈，但症状可以对症治疗。因此，对TSC的不同器官表现的认识是重要的。
流行病学
TSC发生在所有种族和族裔群体以及两性中。活产流行率估计为每10万人10至16例。 1998年的一项研究估计总人口流行率在每10万人中约7至12例，其中超过一半未被发现。在发明CT扫描以识别大脑中的结节和块茎之前，认为患病率低得多，并且与临床诊断为患有学习障碍，癫痫发作和面部血管纤维瘤的人相关的疾病。尽管仍然被认为是一种罕见疾病，但与许多其他遗传性疾病相比，TSC是常见的，全世界至少有100万人。
历史
主要文章：结节性硬化症的时间表
Désiré-Magloire Bourneville
当皮肤科医生描述出独特的面部皮疹（1835年和1850年）时，TSC首先开始就医。冯·雷克林豪森（von Recklinghausen，1862）提出了一个更完整的案例，他确定了一个刚生活过的新生儿的心脏和脑肿瘤。然而，伯恩维尔（Bourneville，1880年）首次将这种疾病描述为“结节性硬化症”，因此获得了伯恩维尔病的名称。神经病学家Vogt（1908）建立了癫痫，白痴和腺瘤皮脂腺的诊断三联征（面部血管纤维瘤的一个过时术语）。
症状定期添加到临床图片中。 Gomez（1979）首先充分描述了目前所理解的疾病。医学超声，CT和MRI的发明使医生能够检查活体患者的内部器官并大大提高诊断能力。
2002年，发现雷帕霉素治疗可有效减少动物肿瘤。这导致人体试验雷帕霉素作为治疗几种与TSC相关的肿瘤的药物。
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