尼曼-皮克病
尼曼-皮克病是一组严重的遗传性代谢疾病，鞘磷脂在细胞中的溶酶体中蓄积（溶酶体通常将物质转运通过细胞或从细胞转运出）。这些疾病涉及鞘脂的功能失调，鞘脂是在细胞膜中发现的脂肪（因此，它是一种鞘脂病，包括在较大的溶酶体贮积病家族中）。
内容
1 体征和症状
2 原因
3 病理生理学
4 诊断
4.1 分类
5 治疗
6 预后
7 发病率
8 历史
9 研究
9.1 病理学
9.2 正在调查的治疗
10 参考
体征和症状
症状与鞘磷脂蓄积的器官有关。 肝和脾肿大（肝脾肿大）可能会导致食欲下降，腹胀和疼痛。 脾肿大也可能导致血液中血小板水平低下（血小板减少）。
鞘磷脂在中枢神经系统（包括小脑）中的积累导致步态不稳（共济失调），言语含糊（构音障碍）和吞咽困难（吞咽困难）。基底神经节功能障碍导致四肢，躯干和面部异常姿势（肌张力障碍）。上脑干疾病导致自愿性快速眼动受损（核上凝视麻痹）。涉及大脑皮层和皮层下结构的更广泛的疾病引起智力的逐渐丧失，引起痴呆和癫痫发作。
骨骼也可能受到影响，该疾病会引起骨髓腔增大，皮质骨变薄或髋骨畸形，称为“髋关节”。与睡眠相关的疾病也会随着疾病而发生，例如睡眠倒立，白天的嗜睡和夜间的清醒。还发现了骨质疏松症，当受影响的病人笑时，肌肉张力突然丧失。
原因
尼曼-皮克病具有常染色体隐性遗传方式。
SMPD1基因的突变会导致A型和B型Niemann-Pick疾病。它们会导致溶酶体酶酸性鞘磷脂酶活性下降，从而破坏脂质鞘磷脂。
NPC1或NPC2的突变会引起C型尼曼-皮克病（NPC），这会影响用于运输脂质的蛋白质。
D型最初与C型分离，以描绘出一组具有相同新星族血统的其他疾病相同的患者。已知该组患者的NPC1基因具有特定的突变，因此两组均使用NPC。在描述分子缺陷之前，在1980年代初提出了术语“尼曼-匹克I型”和“尼曼-匹克II型”来分离高鞘磷脂和低鞘磷脂形式的疾病。
Niemann-Pick疾病是以常染色体隐性遗传的方式遗传，这意味着该基因的两个拷贝或两个等位基因必须存在缺陷才能引起该疾病。 “有缺陷的”是指以损害其功能的方式对其进行了更改。通常，患有常染色体隐性遗传疾病的孩子的父母是携带者：他们拥有改变基因的一个拷贝，但没有受到影响，因为另一拷贝产生了这种酶。如果父母双方都是携带者，则每次怀孕都有25％的机会生育受影响的孩子。对于可能是该病携带者的家庭，建议进行遗传咨询和基因检测。
病理生理学
脾脏尼曼-皮克细胞
尼曼-皮克病是一类称为鞘脂脂的脂质贮积病，其中有害量的脂肪物质或脂质积聚在脾脏，肝脏，肺脏，骨髓和大脑中。
在经典的A型婴儿变异中，错义突变会导致鞘磷脂酶完全缺乏。鞘磷脂是细胞膜包括器官膜的组成部分，因此酶缺乏会阻止脂质的降解，从而导致鞘磷脂在巨噬细胞-单核细胞吞噬细胞谱系的溶酶体内积聚。继鞘磷脂和胆固醇溶酶体扩散后，受影响的细胞变大，有时直径可达90μm。组织学显示骨髓中脂质负载的巨噬细胞和病理学上的“海蓝色组织细胞”。产生了许多大小相对均匀的小液泡，使细胞质呈现泡沫状。
诊断
对于A型和B型，可以从血样中测量鞘磷脂酶的水平。为了诊断C型，皮肤样本可以帮助确定转运蛋白是否受到影响。
分类
尼曼-皮克病分为两种类型，分为四种类型。患有ASM缺乏症的患者分为A型和B型。A型患者在婴儿期表现出肝脾肿大和严重的中枢神经系统受累，并且无法存活到两岁以上。 B型患者还表现出肝脾肿大和肺部病理改变，但通常不累及中枢神经系统。有些会发展严重的危及生命的并发症，包括肝衰竭，出血，氧依赖，肺部感染和脾破裂。有些会发展为冠状动脉或心脏瓣膜病。在一项纵向自然史研究中，近20％的患者死亡。对于那些被归为C型的人，他们可能患有轻度肝脾肿大，但其中枢神经系统受到了严重影响。
Niemann–Pick病，与SMPD1相关，包括A型和B型
尼曼-皮克病A型：经典婴儿
B型尼曼-皮克病：内脏
Niemann–Pick病，C型：亚急性/青少年，包括C1型（占C型的95％）和C2。 C型是该病最常见的形式C2型是该病的一种罕见形式。
现在认为D型尼曼-皮克病（或新斯科舍省）与C型尼曼-皮克病处于同一病状。两种特征不清的尼曼-皮克病也被描述为E型和F型。
治疗
没有已知的A型特异性治疗方法，但可以治疗症状。
在成人B型患者中，医生试图将胆固醇水平降至正常水平。如果使用他汀类药物，它们将监测肝功能。如果脾脏肿大而血小板水平低，则急性出血可能需要输血。如果他们有间质性肺疾病的症状，则可能需要氧气。
有趣的是，器官移植的尝试取得了有限的成功。未来的前景包括酶替代和基因治疗。 B型已经尝试过骨髓移植。
2009年1月，Actelion宣布药物miglustat（Zavesca）已获欧盟批准用于治疗成人和小儿NPC患者的进行性神经系统表现。该药物可在美国以实验方式获得。 2010年3月，FDA决定从Actelion获得有关Zavesca的其他临床前和临床信息，然后才最终决定在美国批准该药物用于NPC。
预后
A型尼曼匹克病（约占病例的85％）的预后极差，大多数病例在18个月大时会致命。 B型（成人发作）和C型（影响不同分子的突变）Niemann-Pick病预后较好。
发生率
据估计，在尼曼-皮克氏病A型中，阿什肯纳兹犹太人的发病率约为40,000。据估计，在其他所有人群中，尼曼-皮克病A型和B型的发病率均为25万分之一。据估计，C型尼曼-皮克病的发病率是15万分之一。
历史
阿尔伯特·尼曼（Albert Niemann）在1914年发表了关于现在被称为A型尼曼-皮克病的第一份描述。路德维希·皮克（Ludwig Pick）在1930年代的一系列论文中描述了该病的病理学。
1961年，Niemann–Pick疾病被分为A，B和C型，并且也包含D型，称为“新斯科舍人型”。遗传研究表明D型是由与C1型相同的基因引起的，不再使用D型名称。
研究
为了更好地了解这种疾病及其治疗方法，一直在进行研究。
病理
中枢神经系统中髓磷脂的丢失被认为是主要的致病因素。研究使用携带尼曼匹克病潜在突变的动物模型，例如如Niemann-Pick C型疾病所见，NPC1基因发生突变。在该模型中，髓磷脂基因调节因子（MRF）的表达已显示出明显降低。 MRF是在髓鞘的发育和维持中至关重要的转录因子。因此，少突胶质细胞成熟和髓鞘形成过程的紊乱可能是神经功能缺损的潜在机制。
奇怪的是，由于NPC1蛋白的突变，2011年Niemann-Pick C1型C1疾病患者的成纤维细胞对埃博拉病毒具有抗性，这是病毒从囊泡腔室逸出所必需的。
其他研究发现了抑制受体的小分子，可能是潜在的治疗策略。
正在调查的治疗
阿莫氯酚的实验用途
2014年，欧洲药品管理局（EMA）将阿莫洛莫指定为孤儿药，用于治疗C型尼曼-皮克病。2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了该药物的使用。 2016年开始在安慰剂对照的II / III期临床试验中进行剂量研究，以研究使用阿莫洛莫治疗C型尼曼-匹克（适用于C1和C2型患者）。
2-羟丙基-β-环糊精的实验用途
亚利桑那大学的研究人员于2001年首次提出使用2-羟丙基-β-环糊精（HPBCD）来治疗C型Niemann Pick。研究人员指出，2-羟丙基取代水平不同的HPBCD具有延缓衰老的作用。 Niemann Pick小鼠模型中的神经系统症状和肝脏胆固醇存储减少。后来，德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现，当Niemann–Pick C型小鼠在7天大时注射2-羟丙基-β-环糊精（HPbCD）时，它们显示出肝功能的显着改善，少得多神经变性，最终，它们比没有接受这种治疗的小鼠的寿命更长。这些结果表明，HPbCD可以迅速逆转在NPC中看到的存储缺陷。
2011年4月，美国国立卫生研究院（NIH）与罕见病和被忽视疾病治疗计划（TRND）合作宣布，他们正在针对Niemann–Pick C型患者开发使用HPbCD的临床试验。该临床试验处于计划阶段，尚未获得FDA批准。
2011年9月20日，欧洲药品管理局授予HPbCD孤儿药资格，并将该化合物指定为C型涅曼-皮克病的潜在治疗药物。
参考
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