22q13缺失综合征
22q13缺失综合征，也称为Phelan–McDermid综合征（PMS），是由22号染色体q末端（长臂）的缺失或重排引起的遗传病。q13区中任何异常遗传变异均表现为明显表现终端缺失的典型（表型）可诊断为22q13缺失综合征。对于22q13缺失综合征的确切定义，研究人员之间存在分歧。发育性突触病协会将PMS定义为由SHANK3突变引起，该定义似乎排除了末端缺失。许多人支持在定义中包括SHANK3的要求，但首先描述22q13缺失综合征的人却不支持。核型分析可以发现22q13的典型末端缺失，但是许多末端和间质缺失太小。同时显示多个遗传问题的DNA微阵列技术的可用性一直是选择的诊断工具。整个外显子组测序以及最终整个基因组测序的成本下降，可能会取代DNA微阵列技术进行候选物评估。但是，荧光原位杂交（FISH）测试对于诊断镶嵌病（马赛克遗传）和染色体重排（例如环染色体，不平衡染色体易位）的情况仍然很有价值。尽管早期的研究人员寻求单基因（单基因遗传疾病）的解释，但最近的研究并未支持该假说（请参阅病因学）。
内容
1 体征和症状
2 原因
3 诊断与管理
4 流行病学
5 历史
6 参考
体征和症状
受影响的个体表现出广泛的医学和行为表现（表1和2）。患者始终具有全球发育迟缓，智力障碍，语言异常，ASD样行为，肌张力低下和轻度畸形的特征。表1总结了已报告患有PMS的个体的畸形和医学状况。表2总结了与PMS相关的精神病学和神经病学。大多数研究包括小样本或依靠父母的报告或病历审查来收集信息，这可以部分解释某些呈现特征呈现方式的差异。需要进一步的前瞻性研究来进一步表征表型。
原因
从22q13.3到22qter，各种缺失都会影响22号染色体长臂的末端区域（在75％的情况下为父系染色体）。尽管该缺失最典型地是从头突变的结果，但是由于涉及22号染色体的家族染色体易位而产生了遗传形式。从头开始，终端删除的大小是可变的，可以从130 Kb（130,000个碱基对）增加到9 Mb。小于1 Mb的删除非常少见（约3％）。其余97％的末端缺失会影响约30至190个基因（请参见下面的列表）。有一次，人们认为缺失的大小与核心临床特征无关。该观察结果导致对SHANK3基因的重视，该基因位于22号染色体的末端附近。随着SHANK3与自闭症谱系障碍（ASD）和精神分裂症相关，人们对它的兴趣日益浓厚。此后，在22q13上的其他十二个基因（MAPK8IP2，CHKB，SCO2，SBF1，PLXNB2，MAPK12，PANX2，BRD1，CELSR1，WNT7B，TCF20）已与自闭症谱系障碍和/或精神分裂症相关（请参见下文）。 SHANK3的某些突变模仿22q13缺失综合征，但SHANK3突变和微缺失的影响却相当大。
22q13缺失综合征的一些核心特征取决于缺失的大小，而不取决于SHANK3的丢失。如上所述，远端的22q的1 Mb是一个富含基因的区域。临床病例很少，无法统计测量该区域缺失大小与表型之间的关系。 SHANK3也与具有促成ASD可能性的基因簇（ARSA和MAPK8IP2）相邻，这表明SHANK3缺失的影响可能与其他遗传损失无法区分。一项具有里程碑意义的研究表明，从患有22q13缺失综合征的患者中培养出的诱导性多能干细胞神经元表明，SHANK3蛋白的恢复产生了显着但不完全的膜受体拯救，支持了SHANK3的重要作用以及其他基因的额外作用。染色体22的远端1 Mb。
MAPK8IP2（也称为IB2）对22q13缺失综合征的影响引起关注。 MAPK8IP2特别有趣，因为它调节NMDA受体和AMPA受体之间的平衡。在更近端的间质和较大的末端缺失的情况下，基因SULT4A1和PARVB可能引起22q13缺失综合征。 22q13区大约有187个蛋白质编码基因。一组基因（MPPED1，CYB5R3，FBLN1，NUP50，C22ORF9，KIAA1644，PARVB，TRMU，WNT7B和ATXN10）以及microRNA均可能导致语言丧失，这一特征随缺失大小而显著变化。该研究还发现，在22q13缺失综合征患者中出现的大头畸形可能与WNT7B有关。 FBLN1负责同义以及对神经系统表现的贡献（OMIM 608180）。
诊断与管理
1.临床遗传学和基因检测
为了确定PMS的诊断，必须进行基因检测。可以通过核型分析发现22q13的原型末端缺失，但是许多末端和间质缺失太小而无法用这种方法检测到。怀疑发育迟缓或ASD的儿童应订购染色体微阵列。大多数病例将通过微阵列鉴定。但是，基因的微小变异可能会被忽略。整个外显子组测序成本的下降可能会替代DNA微阵列技术进行候选基因评估。应使用荧光原位杂交（FISH）测试生物亲本，以排除平衡易位或倒位。父母中易位的平衡会增加家庭内复发和遗传的风险（图3）。
应进行临床遗传学评估和畸形检查以评估生长，青春期发育，畸形特征（表1）和筛查器官缺陷（表2）
2.认知和行为评估
所有患者均应由具有发育障碍经验的临床医生进行全面的发育，认知和行为评估。认知评估应针对具有严重语言和发育延迟的个人量身定制。所有患者均应转介进行专门的言语/语言，职业和物理疗法评估。
3.神经系统管理
患有PMS的个体应由儿科神经科医生定期随访，以监测运动发展，协调和步态以及可能与低渗有关的疾病。头围应常规进行，直到36个月。鉴于文献报道PMS患者癫痫发作率高（占患者的41％）及其对发育的总体负面影响，应尽早考虑使用夜间电子脑电图以排除癫痫发作。此外，应考虑进行基线结构脑MRI以排除结构异常的存在。
4.肾脏科
所有患者均应进行基线肾脏和膀胱超声检查，并应考虑膀胱尿道造影检查以排除结构和功能异常。据报道，多达38％的PMS患者出现肾脏异常。 PMS患者中已报告了膀胱尿道反流，肾积水，肾发育不全，肾发育不良，多囊肾和尿路反复感染。
5.心脏病学
据报道，患有PMS的儿童样本中先天性心脏缺陷（CHD）的频率不同（高达25％）（29,36）。最常见的冠心病包括三尖瓣返流，房间隔缺损和动脉导管未闭。应该考虑心脏评估，包括超声心动图和心电图。
6.肠胃病学
胃肠道症状在PMS患者中很常见。经常描述胃食管反流，便秘，腹泻和周期性呕吐。
流行病学
PMS的真正患病率尚未确定。根据Phelan–McDermid综合征基金会的资料，全世界已确定1200多人。但是，由于基因测试不足和缺乏特定的临床特征，据认为诊断不足。已知在男性和女性中发生频率相等。使用染色体微阵列进行诊断的研究表明，至少有0.5％的ASD病例可以通过SHANK3基因的突变或缺失来解释。此外，当ASD与ID相关时，在多达2％的个体中发现了SHANK3突变或缺失。
历史
Watt等人于1985年描述了第一例PMS，他描述了一个14岁的男孩，他患有严重的智力残疾，轻度的畸形特征和缺乏语音，这与22号染色体远端臂的末端丢失有关。 1988年，Phelan等人。描述了与22q13.3中的从头删除相关的类似临床表现。随后的病例在接下来的几年中以类似的临床表现进行了描述。 Phelan等。 （2001），比较了37个22q13缺失的受试者，文献中描述了24个病例的特征，发现最常见的特征是整体发育迟缓，语言缺失或延迟以及肌张力低下。 Bonaglia等人在2001年描述了一个案例，该案例将22q.13缺失综合征与SHANK3基因（也称为ProSAP2）的破坏相关联。第二年，Anderlid等人。 （2002年），将22q13年中可能负责该综合征常见表型表现的区域改进为22q13.3年中的100kb。在受影响的三个基因中，SHANK3因其表达方式和功能而被鉴定为关键基因。威尔逊等。 （2003年）评估了56例PMS临床表现的患者，他们全部功能丧失了一份拷贝的SHANK3基因。然而，后来同一组人证明，SHANK3基因的丢失并不是该疾病的必要条件。
参考
Bonaglia MC, Giorda R, Mani E, et al. (2006). "Identification of a recurrent breakpoint within the SHANK3 gene in the 22q13.3 deletion syndrome". J. Med. Genet. 43 (10): 822–8. doi:10.1136/jmg.2005.038604. PMC 2563164. PMID 16284256.
Manning MA, Cassidy SB, Clericuzio C, et al. (2004). "Terminal 22q deletion syndrome: a newly recognized cause of speech and language disability in the autism spectrum". Pediatrics. 114 (2): 451–7. doi:10.1542/peds.114.2.451. PMID 15286229.
Phelan MC, Rogers RC, Saul RA, et al. (2001). "22q13 deletion syndrome". Am. J. Med. Genet. 101 (2): 91–9. doi:10.1002/1096-8628(20010615)101:2<91::AID-AJMG1340>3.0.CO;2-C. PMID 11391650.
22q13.org "22q13 deletion syndrome home"
Phelan MC, McDermid HE (2011). "The 22q13.3 Deletion Syndrome (Phelan-McDermid Syndrome)". Mol Syndromol. 2 (1): 186–201. doi:10.1159/000334260. PMC 3366702. PMID 22670140.
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