小分子药物单克隆抗体（安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液）
单克隆抗体（mAb，更罕见地称为 moAb）是通过克隆独特的白细胞而产生的细胞谱系产生的抗体。 所有以这种方式衍生的后续抗体都可以追溯到一个独特的亲代细胞。单克隆抗体可以具有单价亲和力，仅结合相同的表位（抗体识别的抗原部分）。 相反，多克隆抗体结合多个表位，通常由几种不同的抗体分泌浆细胞谱系制成。 也可以通过将一种单克隆抗体的治疗靶点增加到两个表位来设计双特异性单克隆抗体。
可以生产与几乎任何合适物质特异性结合的单克隆抗体； 然后他们可以用来检测或净化它。 这种能力已成为生物化学、分子生物学和医学的研究工具。 单克隆抗体在临床水平上用于多种疾病的诊断和治疗。 2020 年，多个国家授权使用单克隆抗体治疗 COVID-19 的中度症状。
用于生产单克隆抗体的方法的一般表示
历史
在 1900 年代初期，免疫学家保罗·埃利希 (Paul Ehrlich) 提出了 Zauberkugel 的想法——“魔法子弹”，被认为是一种化合物，可以选择性地针对致病生物体，并可以为该生物体释放毒素。 这巩固了单克隆抗体和单克隆药物偶联物的概念。 Ehrlich 和 élie Metchnikoff 因为免疫学提供理论基础而获得 1908 年诺贝尔生理学或医学奖。
到 1970 年代，以多发性骨髓瘤（一种影响 B 细胞的癌症）的形式，已知产生单一抗体的淋巴细胞。 这些异常抗体或副蛋白被用来研究抗体的结构，但目前还不可能产生对给定抗原具有特异性的相同抗体。1973 年，Jerrold Schwaber 描述了使用人鼠杂交细胞生产单克隆抗体。 这项工作在使用人源杂交瘤的那些人中仍然被广泛引用。 1975 年，Georges Khler 和 César Milstein 成功地将骨髓瘤细胞系与 B 细胞融合，创造出可以产生抗体的杂交瘤，对已知抗原具有特异性，并且可以永生化。 他们和 Niels Kaj Jerne 因这一发现共同获得了 1984 年的诺贝尔生理学或医学奖。
1988 年，格雷戈里·温特 (Gregory Winter) 和他的团队开创了单克隆抗体人源化技术，消除了许多单克隆抗体在某些患者身上引起的反应。 到 1990 年代，在使用单克隆抗体进行治疗方面的研究取得了进展，2018 年，James P. Allison 和 Tasuku Honjo 因发现通过抑制负性免疫调节来治疗癌症而获得诺贝尔生理学或医学奖，使用单克隆抗体预防 抑制性联系。
生产
查看产生单克隆抗体的细胞培养物的载玻片
单克隆抗体可以在烧瓶中无限量地生长。
用液体手动填充孔以进行研究测试。 该测试涉及培养物的制备，其中杂种大量生长以产生所需的抗体。 这是通过融合骨髓瘤细胞和小鼠淋巴细胞形成杂交细胞（杂交瘤）来实现的。
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杂交瘤发展
单克隆抗体生产背后的大部分工作都植根于杂交瘤的生产，这涉及识别抗原特异性浆/浆母细胞 (ASPC)，这些细胞会产生针对目标抗原的特异性抗体，并将这些细胞与骨髓瘤细胞融合。 兔 B 细胞可用于形成兔杂交瘤。 聚乙二醇用于融合相邻的质膜，但成功率较低，因此使用只有融合细胞才能生长的选择性培养基。 这是可能的，因为骨髓瘤细胞已经失去了合成次黄嘌呤-鸟嘌呤-磷酸核糖基转移酶 (HGPRT) 的能力，HGPRT 是核酸补救合成所必需的酶。 除非从头嘌呤合成途径也被破坏，否则 HGPRT 的缺失对这些细胞来说不是问题。 将细胞暴露于氨基蝶呤（一种叶酸类似物，可抑制二氢叶酸还原酶，DHFR），使它们无法使用从头途径并成为核酸的完全营养缺陷型，因此需要补充才能存活。
选择性培养基由于含有次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸苷，故称为HAT培养基。 该培养基对融合（杂交瘤）细胞具有选择性。 未融合的骨髓瘤细胞无法生长，因为它们缺乏 HGPRT，因此无法复制其 DNA。 未融合的脾细胞不能无限生长，因为它们的寿命有限。 只有被称为杂交瘤的融合杂交细胞能够在培养基中无限期生长，因为脾细胞伙伴提供 HGPRT，而骨髓瘤伙伴具有使其永生的特性（类似于癌细胞）。
然后稀释这种细胞混合物，并在微量滴定孔中从单亲细胞中培养出克隆。 然后分析不同克隆分泌的抗体与抗原结合的能力（使用 ELISA 或抗原微阵列分析等测试）或免疫斑点印迹。 然后选择最高产和最稳定的克隆以备将来使用。
杂交瘤可以在合适的细胞培养基中无限生长。 它们也可以注射到小鼠体内（在腹腔内，肠道周围）。 在那里，它们产生肿瘤，分泌一种叫做腹水的富含抗体的液体。
在体外选择过程中必须丰富培养基以进一步促进杂交瘤生长。 这可以通过使用一层饲养纤维细胞或补充培养基（如 briclone）来实现。 可以使用由巨噬细胞调节的培养基。 细胞培养生产通常是首选，因为腹水技术对动物来说是痛苦的。 在存在替代技术的情况下，腹水被认为是不道德的。
新型单克隆抗体开发技术
最近开发了几种单克隆抗体技术，例如噬菌体展示、单 B 细胞培养、来自不同 B 细胞群的单细胞扩增和单浆细胞询问技术。 与传统的杂交瘤技术不同，较新的技术使用分子生物学技术通过 PCR 扩增抗体基因的重链和轻链，并通过重组技术在细菌或哺乳动物系统中产生。 新技术的优势之一是适用于多种动物，如兔子、美洲驼、鸡等实验室常见的实验动物。
纯化
在获得培养的杂交瘤培养基样本或腹水样本后，必须提取所需的抗体。 细胞培养样品污染物主要由培养基成分组成，例如生长因子、激素和转铁蛋白。 相反，体内样本很可能含有宿主抗体、蛋白酶、核酸酶、核酸和病毒。 在这两种情况下，可能存在杂交瘤的其他分泌物，例如细胞因子。 也可能存在细菌污染，因此，细菌会分泌内毒素。 根据细胞培养所需培养基的复杂性以及污染物的不同，一种或另一种方法（体内或体外）可能更可取。
首先对样品进行调节或准备纯化。 首先去除细胞、细胞碎片、脂质和凝块物质，通常通过离心然后用 0.45 μm 过滤器过滤。 这些大颗粒会在后面的纯化步骤中引起称为膜污染的现象。 此外，样品中的产品浓度可能不够，特别是在所需抗体由低分泌细胞系产生的情况下。 因此通过超滤或透析浓缩样品。
大多数带电杂质通常是阴离子，例如核酸和内毒素。 这些可以通过离子交换色谱法分离。 要么在足够低的 pH 值下使用阳离子交换层析，以便在阴离子流过时所需抗体结合到柱子上，要么在足够高的 pH 值下使用阴离子交换层析，以使所需抗体流过柱子，同时阴离子与其结合。 还可以根据等电点 (pI) 将各种蛋白质与阴离子一起分离。 在蛋白质中，等电点 (pI) 定义为蛋白质不带净电荷时的 pH 值。 当 pH > pI 时，蛋白质带净负电荷，当 pH < pI 时，蛋白质带净正电荷。 例如，白蛋白的 pI 为 4.8，明显低于大多数单克隆抗体的 pI，后者的 pI 为 6.1。 因此，在 4.8 和 6.1 之间的 pH 值下，白蛋白分子的平均电荷可能更负，而 mAb 分子带正电荷，因此可以将它们分离。 另一方面，转铁蛋白的 pI 为 5.9，因此无法通过该方法轻松分离。 至少 1 的 pI 差异对于良好的分离是必要的。
转铁蛋白可以通过尺寸排阻色谱法去除。 该方法是较为可靠的层析技术之一。 由于我们处理的是蛋白质，电荷和亲和力等特性并不一致，并且随着分子质子化和去质子化而随 pH 值变化，而大小保持相对恒定。 尽管如此，它也有分辨率低、容量低和洗脱时间短等缺点。
一种更快的单步分离方法是蛋白 A/G 亲和层析。 该抗体选择性地与蛋白 A/G 结合，因此可获得高纯度（通常 >80%）。 然而，这种方法对于容易损坏的抗体可能会有问题，因为通常使用苛刻的条件。 低 pH 值会破坏键合，从而将抗体从柱子中去除。 除了可能影响产品外，低 pH 值还会导致蛋白 A/G 本身从色谱柱中泄漏并出现在洗脱样品中。 采用高盐浓度的温和洗脱缓冲液系统可避免将敏感抗体暴露于低 pH 值。 成本也是该方法的一个重要考虑因素，因为固定化蛋白 A/G 是一种更昂贵的树脂。
为了在一个步骤中获得最大纯度，可以进行亲和纯化，使用抗原为抗体提供特异性。 在这种方法中，用于产生抗体的抗原共价连接到琼脂糖支持物上。 如果抗原是肽，它通常与末端半胱氨酸合成，这允许在开发过程中选择性地连接到载体蛋白，例如 KLH 并支持纯化。 然后将含有抗体的培养基与固定化的抗原一起孵育，无论是分批还是当抗体通过柱子时，抗体在其中选择性结合并可以保留，同时杂质被洗掉。 然后使用低 pH 缓冲液或更温和的高盐洗脱缓冲液进行洗脱，以从支持物上回收纯化的抗体。
抗体异质性
产品异质性在单克隆抗体和其他重组生物产品中很常见，通常在表达过程中被引入上游或在制造过程中被引入下游。
这些变体通常是聚集体、脱酰胺产物、糖基化变体、氧化的氨基酸侧链，以及氨基和羧基末端氨基酸添加。 这些看似微小的结构变化会影响临床前稳定性和工艺优化以及治疗产品效力、生物利用度和免疫原性。 普遍接受的单克隆抗体工艺流纯化方法包括使用蛋白 A 捕获目标产物、洗脱、酸化以灭活潜在的哺乳动物病毒，然后进行离子色谱，首先使用阴离子珠，然后使用阳离子珠。
置换色谱法已被用于识别和表征这些通常不可见的变异，其数量适用于后续的临床前评估方案，例如动物药代动力学研究。 在临床前开发阶段获得的知识对于增强对产品质量的理解至关重要，并为风险管理和提高监管灵活性提供了基础。 最近食品和药物管理局的质量源于设计倡议试图提供开发指导，并促进产品和工艺的设计，以最大限度地提高功效和安全性，同时提高产品的可制造性。
重组
重组单克隆抗体的生产涉及库克隆、CRISPR/Cas9 或噬菌体展示/酵母展示技术。 重组抗体工程涉及通过使用病毒或酵母而不是小鼠来生产抗体。 这些技术依赖于免疫球蛋白基因片段的快速克隆，以创建氨基酸序列略有不同的抗体库，从中可以选择具有所需特异性的抗体。 噬菌体抗体文库是噬菌体抗原文库的变体。 这些技术可用于增强抗体识别抗原的特异性、它们在各种环境条件下的稳定性、它们的治疗功效和它们在诊断应用中的可检测性。 发酵室已用于大规模抗体生产。
嵌合抗体
主条目：嵌合抗体
虽然鼠抗体和人抗体在结构上相似，但当将鼠单克隆抗体注射到人体中时，它们之间的差异足以引发免疫反应，导致它们迅速从血液中清除，并产生全身炎症反应和产生人抗 -小鼠抗体 (HAMA)。
自 20 世纪 80 年代后期以来，人们一直在探索重组 DNA 以增加停留时间。 在一种方法中，将编码单克隆抗体结合部分的小鼠 DNA 与活细胞中产生人抗体的 DNA 合并。 通过细胞培养表达这种“嵌合”或“人源化”DNA，产生了部分小鼠、部分人类的抗体。
人类抗体
已经开发出分离人单克隆抗体的方法。
抗癌单克隆抗体。 ADEPT，抗体定向酶前体药物疗法； ADCC：抗体依赖性细胞介导的细胞毒性； CDC：补体依赖性细胞毒性； MAb：单克隆抗体； scFv，单链 Fv 片段。
自从发现可以产生单克隆抗体以来，科学家们一直致力于创造完全人类产品，以减少人源化或嵌合抗体的副作用。 已经确定了几种成功的方法：转基因小鼠、噬菌体展示和单 B 细胞克隆：
成本
由于涉及复杂的过程和分子的一般大小，单克隆抗体的制造成本高于小分子，此外还需要为患者带来新的化学实体所涉及的巨大研发成本。 它们的定价使制造商能够收回通常较大的投资成本，并且在没有价格管制的地方（例如美国），如果它们提供巨大的价值，价格可能会更高。 匹兹堡大学的七名研究人员得出结论，“肿瘤学和血液学的 mAb 疗法的年价格比其他疾病状态高出约 100,000 美元”，以每位患者为基础与心血管或代谢紊乱、免疫学、传染病、 过敏和眼科。
应用
诊断测试
一旦产生了针对给定物质的单克隆抗体，它们就可以用于检测该物质的存在。 可以使用蛋白质印迹和免疫斑点印迹测试来检测蛋白质。 在免疫组织化学中，单克隆抗体可用于检测固定组织切片中的抗原，同样，免疫荧光可用于检测冷冻组织切片或活细胞中的物质。
分析和化学用途
抗体也可用于使用免疫沉淀法从混合物中纯化其目标化合物。
治疗用途
治疗性单克隆抗体通过多种机制发挥作用，例如阻断靶向分子功能、诱导表达靶标的细胞凋亡或通过调节信号通路。
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