癌症休眠
休眠是癌症进展的一个阶段，在此阶段细胞停止分裂但在静止状态下存活，同时等待适当的环境条件再次开始增殖。 静止是细胞不分裂但停滞在 G0-G1 细胞周期的状态。 休眠癌细胞被认为存在于早期肿瘤进展、微转移中，或在被认为成功治疗原发性肿瘤后留在微小残留病 (MRD) 中。根据微环境和 ERK/p38 比率等因素，扩散性癌细胞可以增殖或休眠。
机制
发生在癌症
癌症休眠尚未完全了解，但一些研究人员已经进行了数学建模，以解释癌症休眠的发生是所有迁移肿瘤细胞的特征，是选择和突变进化过程的一部分。 最近，来自巴基斯坦阿迦汗大学的科学家扩展了棘阿米巴包囊作用的研究，以诱导前列腺癌细胞系休眠并了解所涉及的信号通路。 已知棘阿米巴属中的这种真核包囊作用涉及细胞的滋养体形式与诱导它的不利微环境之间的串扰。 人们认为，一旦肿瘤细胞扩散并开始迁移到新的部位进行转移，肿瘤细胞与该微环境的相互作用决定了细胞是会增殖并形成转移，还是会发生生长停滞并进入癌症休眠状态。 建议当新环境在细胞应激或缺乏可用生长因子等情况下不允许时，传播的细胞会选择休眠。 这些休眠细胞可以长时间保持这种状态，并且在临床上无法检测到。 然而，这些细胞可能是危险的，因为它们可以在医生和患者认为患者已经治愈多年后反击。 它们可以以静止状态存在多年，但可以中断休眠期以开始不受控制地增殖并形成无法治疗的转移瘤。 癌症休眠通常与微小残留病 (MRD) 相关，其中一些肿瘤细胞在治疗后遗留下来，并且可以持续存在于原发肿瘤部位或作为正在增殖或休眠的播散细胞。 MRD 已在多种癌症中被发现，包括但不限于：乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、神经母细胞瘤、白血病、黑色素瘤等。 这些细胞通常存在于骨髓中，但也存在于其他器官中，通常表明患者预后不良。
加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心的研究人员提出的一种名为 DINOMIT（分离、起始、自然选择、过度生长、转移、退化、转变）的模型具有足够水平的维生素 D 和钙发挥着至关重要的作用 潜在地预防癌症的发作（分离）以及允许已发展的癌症进入并保持在弱或完全休眠状态（退化和过渡阶段）。 “预计将全年最低血清 25(OH)D 水平提高到 40 至 60 ng/mL（100-150 nmol/L）将分别预防大约 58,000 例新发乳腺癌病例和 49,000 例新发结直肠癌病例 根据结合随机试验的观察性研究，美国和加拿大有四分之三的人死于这些疾病。” 2009 年 7 月第 19 卷，第 7 期，第 468-483 页； 预防癌症的维生素 D：全球视角； Cedric F. Garland，PH 博士，FACE，Edward D. Gorham，公共卫生硕士，Sharif B. Mohr，公共卫生硕士，Frank C. Garland，博士。
癌症休眠的类型
癌症休眠可以指两种不同的类型：肿瘤块休眠和细胞休眠。
在肿瘤块休眠中，肿瘤块将继续分裂，直到它在物理上受到大小的限制，无法获得血液供应，或者免疫系统对其起作用。 在这里，细胞并非完全不活跃，但它们无法扩张并处于增殖和凋亡之间的平衡状态。 一种新兴的 Hippo (Hpo) 信号通路被认为通过阻止细胞增殖和促进细胞死亡来控制器官大小、细胞接触抑制和肿瘤发生。 肿瘤块休眠也常常与血管生成休眠有关。 当肿瘤因为无法到达血管而进入缺氧状态时，就会发生这种情况。 如果仍在增殖的细胞数量与死于无血液供应的细胞数量相平衡，则肿瘤处于血管生成休眠状态。
细胞休眠是指细胞进入静止状态，生长停滞在细胞周期的 G0-G1 期，细胞真正处于无活性和无症状状态。 这被称为肿瘤细胞在传播后存活但不能立即适应压力或新的微环境时进入的休眠状态。 最近，模型致病真核细胞包囊化与癌细胞休眠、棘阿米巴属有关。 研究了导致其包囊的条件。 将这些条件施加于前列腺癌细胞以诱导休眠状态，通过消除激发刺激，它们可以从休眠状态中恢复过来。 休眠细胞也可能具有可用于逃避免疫反应的不同机制。
信号通路
尽管癌症休眠中的信号传导机制也知之甚少，但有证据表明许多不同的信号通路参与了增殖和休眠之间的转换。 信号最有可能来自微环境。 这种转换似乎是由表面受体（如 uPAR 和整合素）之间的相互作用、来自 Ras 细胞外信号调节激酶 (ERK) 通路的促有丝分裂信号以及来自 p38 通路的应激诱导信号介导的。 已被广泛研究的一个例子是 ERK 通路和 p38 通路之间的平衡。 ERK 通路在许多细胞过程中起着重要作用，但在癌症休眠中，它被认为参与导致增殖加剧的促有丝分裂信号传导。 p38 通路被认为参与细胞周期停滞和细胞凋亡的诱导。 因此，较高的 ERK/p38 比率通常表示增殖，而较低的比率会导致休眠。
临床和治疗的重要性
出于多种临床原因，推动了解癌症休眠机制非常重要。 由于耐药性，这些休眠的癌细胞通常无法治疗。 这些细胞通常对化学疗法有抵抗力，因为它们不分裂，而化学疗法最适合快速分裂的细胞。
一种治疗策略的想法是诱导癌细胞或将其维持在休眠状态。 通过诱导通常无法治疗的恶性细胞进入生长停滞状态，患者将能够在慢性无症状状态下存活。 这可以通过找到正确的有丝分裂信号（如 ERK 与 p38）的比率来实现。 然而，即使细胞可以长时间保持休眠状态，也始终存在休眠中断的风险，即使是信号网络中的最小变化也会导致转移。 另一种治疗策略是开发完全敲除休眠细胞的方法。
通过针对休眠细胞存活背后的机制以及它们如何获得耐药性，有可能诱导这些休眠细胞死亡。
最后，希望了解休眠机制将使研究人员能够找到可能有助于确定患者预后的潜在休眠标记。
遗留问题
在寻求更全面地了解癌症休眠的过程中，仍有许多问题有待回答。 其中一些包括：
唤醒休眠癌细胞的真正原因是什么？
休眠癌细胞和癌症干细胞有多相似？
不同类型癌症的癌症休眠机制是否不同？
所有没有复发的长期癌症幸存者是否也有隐藏在某处的休眠癌细胞？
最后，对于科学家来说，重要的是使用能够更准确地模拟癌症休眠阶段的模型来发现其机制。 通过更全面地了解癌症休眠的机制，将有可能找到针对这些休眠癌细胞的新治疗策略。 可能是身体没有完全清除癌细胞，完全消除可能被认为是“治愈”，但它是另一种“手术治疗”，通过这种方法，患者可以控制慢性疾病，从而最终与癌症一起死亡，而不是死于癌症。
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