高血糖的强化治疗：ACCORD - 珍屯医学

在近期Lancet中，控制糖尿病心血管风险行动（ACCORD）试验的研究人员[1]指出，“对于已确诊为2型糖尿病且具有与ACCORD试验受试者相似特征的患者，为了预防微血管并发症而采取强化血糖控制时务必谨慎。将糖化血红蛋白（HbA1c）的目标值设为6.0%或更低显得不够谨慎”。这个结论是恰当的，因为在研究中发现：严格控制血糖对患者存活具有不利影响，且对严重的视网膜病变明显缺乏益处。然而，该结论具有讽刺意味的是，在研究开始之前，审查小组曾就该研究中约1/2受试者不能接受强化降糖治疗的伦理学问题进行过专门讨论。

我们需要正确理解这项研究的结果，以及如何将它们运用于具有中等病程的2型糖尿病患者的治疗中。ACCORD研究开始时，美国糖尿病协会[2]指南推荐HbA1c的控制目标应＜7.0%。这项建议是基于有关强化降糖治疗与传统降糖治疗对比的随机试验的结果提出的，如英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）[3]和糖尿病控制和并发症试验（DCCT）[4]，这些研究的结果显示强化血糖控制可降低微血管并发症的发生率。UKPDS研究结果显示，在10年中，与传统降糖治疗（平均HbA1c=7.9%）相比，对新诊断的2型糖尿病患者进行强化降糖治疗（平均HbA1c=7.0%）可使严重微血管复合终点的发生率下降25%。

ACCORD研究验证HbA1c目标值更低的强化治疗（＜6.0%）与标准治疗（HbA1c目标值7.0%～7.9%）相比，能否降低心血管疾病的发病和死亡风险（主要终点）以及微血管事件的发生风险，如5年中使用光凝术治疗糖尿病视网膜病变的几率以及微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的发生率（次要终点）。近期ACCORD研究的报告包括了同样在UKPDS中使用的复合微血管终点。这部分结果来自于至少两项微血管事件分析之一，另一部分结果将在别处发表，其内容是关于在一部分受试者中，以眼底照片分级为依据，糖尿病视网膜病变的发生与发展情况。

在ACCORD研究中，强化治疗组的总体死亡率与标准治疗组相比显著增加了22%，导致强化治疗策略提前终止，此时强化治疗组的HbA1c中位值为6.3%而标准治疗组为7.6%。因此， ACCORD未能发现两组间复合微血管终点（主要复合终点为晚期肾病和眼病，次要复合终点为周围神经病变加主要复合终点）或其他一些特定的眼部和肾脏结局的统计学差异也就不足为奇。研究时间过短，检验效能太低，以致无法发现强化治疗对严重微血管终点的保护作用，而严重微血管终点往往有很长的进展期[5]。UKPDS用了10年左右的时间来证明强化治疗对相同的晚期终点的疗效[3]。

ACCORD研究报告，强化降糖治疗对微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的发生、视力恶化（在视力表上倒退3行）、实施白内障摘除术和周围神经病变具有保护作用，并且在5年研究期间一直持续，尽管在3.7年后患者从强化治疗方案转换为标准治疗方案。强化治疗对微量白蛋白尿发生的保护作用与最近2项研究——糖尿病和血管疾病行动：百普乐和达美康缓释片对照评估试验（ADVANCE）和退伍军人糖尿病试验（VADT）——的结果一致[6][7]。在ACCORD眼科研究中，以眼底照片分级为依据，发现强化治疗同样可减少糖尿病视网膜病变的发生与发展，尽管这种方案在患者诊断为2型糖尿病后平均10年后才开始，这一结果为强化治疗对微血管病变的有益作用提供了进一步的支持。ACCORD中，强化治疗使白内障摘除术下降了11%，这与UKPDS中下降24%相一致，同时也提示高血糖在白内障发病机制中起一定作用[3]。白内障在糖尿病患者中相当常见，将血糖降至正常水平就能够减少损害视力的白内障的发生，这具有显著的公共卫生意义。

ACCORD研究人员正确指出，他们的研究结果不支持在病程长且已患有心血管疾病或存在心血管疾病风险的2型糖尿病患者中使用强化降糖治疗。这与2010年美国糖尿病协会指南相一致，即对于存在大血管病变的患者来说，应采用比ACCORD强化治疗组更宽松的血糖控制目标[2]。

ACCORD强化治疗组中严重低血糖的发生率增加了3倍。最近的一份报告表明，严重低血糖与ACCORD强化治疗组中死亡率增加无关[8]。通过强化治疗来预防晚期微血管并发症（如肾功能衰竭、增殖型糖尿病视网膜病变或严重的黄斑水肿伴视力丧失）将导致生活质量下降、存活率下降、其他高费用并发症的发生，因此迫切需要研发新的降糖策略及改善现有技术，以使血糖降至正常同时无后续严重低血糖的发生[9]。

我相信ACCORD的经验不会（或不应）导致临床医师质疑血糖控制对于预防糖尿病微血管并发症的重要意义[9]。UKPDS和DCCT/EDIC的长期随访结果表明强化血糖控制可减少糖尿病微血管和大血管并发症的发生。可能是因为ACCORD试验所采用治疗方案对于存在高心血管疾病风险的2型糖尿病患者过于强劲而有失谨慎。然而，在未来的20～30年，预计全世界的2型糖尿病患者会增加至现在的2～3倍，因此，很重要的一点是，不应把ACCORD的研究结果错误地视为可以重新放松血糖控制的理由——这种情况在UKPDS结果公布前十分普遍。