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标题: 粘膜粘附剂羟丙基纤维素与丝裂霉素膀胱灌注的药代动力学研究 [打印本页]

作者: 大江 时间: 2014-10-2 07:29
标题: 粘膜粘附剂羟丙基纤维素与丝裂霉素膀胱灌注的药代动力学研究
赵国防　周四维　宋晓东

　　粘膜粘附剂羟丙基纤维素(HPC)与抗癌药按一定比例制成的胶体溶液即为粘膜粘附性抗癌药。该类药借助HPC的粘膜粘附作用，可长时间附着于膀胱壁，在膀胱粘膜及粘膜下层浓度高，明显提高药物疗效。为此，我们作了HPC与丝裂霉素(HPC-MM-
C)制成的胶体溶液(HPC-MMC)膀胱灌注后膀胱组织的药代动力学研究，报告如下。
1　材料与方法
1.1　材料
　　药品：MMC(日本协和发酵工业株式会社生产)，HPC(西安惠安化工厂生产)。1% HPC-MMC的制备：2% HPC 2 ml与4 mg/2 ml MMC水溶液混匀即为4 mg/4 ml的1% HPC-MMC溶液。
　　仪器及条件：日本岛津LC-1型高压液相色谱仪：色谱柱系YWGC 18(ID 4.5 mm×200 mm)，UV检测器；日本日立记录仪；YSB-Ⅱ型高压平流泵(浙江之江科学仪器厂生产)；流动相为甲醇∶水为30∶70(V∶V)，流速0.8 ml/min，柱温40℃，检测波长360 mm，最低检测限为2.0 ng(按信噪比)。
　　膀胱标本MMC浓度测定方法：称取一定量的组织，匀浆并转移至一试管内，加入氯仿∶异丙醇为 1∶1(W/W)的萃取剂6 ml，充分混匀。2 000 r/min离心15 min，将有机层转移于另一试管内，用氮气吹干，用0.02 mol/L磷酸盐缓冲液(pH=7.2)定容至0.2 ml，1 500 r/min离心5 min，取上清液25 μl，上机测定。氯仿异丙醇萃取的平均回收率为88.7%。
1.2　膀胱灌注模型的建立及标本收集
　　取日本雄性大耳白兔24只，体重2.2～2.4 kg，平均2.35 kg(由同济医院实验动物中心提供)。随机分成两组，HPC-MMC组18只，丝裂霉素水溶液(W-MMC)组6只。用2.5%戊巴比妥钠按1 ml/kg由耳缘静脉注入，麻醉后将动物固定于操作台上，2.5%活力碘消毒阴茎及会阴部，自尿道口插入8号普通橡胶导尿管约3.5 cm，导尿后用无菌生理盐水冲洗膀胱，至流出液清澈为止，排空膀胱。HPC-MMC组经导尿管注入1% HPC-MMC(4 mg/4 ml)及1 ml空气；W-MMC组注入W-MMC(4 mg/4 ml)及1 ml空气，注空气的目的是使药液全部注入膀胱。夹闭导尿管，保留2 h后拔除导尿管。HPC-MMC组以灌注12 h内每小时为时间点，W-MMC组以灌注第1、2、2.5、3 h为时间点，每相邻两时间点处死3只动物，每只动物在两时间点各手术切除1个膀胱组织标本，共取48个标本，每个时间点的膀胱组织药液浓度按3只兔的平均值计算。
1.3　药代动力学研究方法及模型
　　化疗药膀胱灌注后膀胱组织药物浓度时间变化规律，符合单室一级动力学过程，其药代动力学模型为：Ct=Co e-kt。式中Ct是时刻t对应的组织药物浓度，Co为初始状况药物浓度，k为总的一级消除速率常数。数据上机经3P87软件处理。
2　结果
　　HPC-MMC组1～12 h各时间点膀胱组织平均药物浓度(μg/g)分别为0、3.665、3.999、1.663、0.822、0.647、0.566、0.339、0.434、0.369、0.280及0。W-MMC组1、2、2.5、3 h各时间点膀胱组织平均药物浓度(μg/g)分别为4.377、1.067、0.453、0。
　　HPC-MMC和W-MMC两种药物的药代动力学参数结果见表1。

表1　两种药物的药代动力学参数

药物初始状态药物
浓度(μg/g) 清除速度常数
(h-) 半衰期
(h)
HPC-MMC 5.56
0.297
2.33

W-MMC 20.00 1.500 0.46

3　讨论
　　HPC与抗癌药混合制成的粘膜粘附性抗癌药膀胱灌注后，抗癌药物与膀胱粘膜接触时间较长，可提高疗效。Ueda等报告HPC-阿霉素(HPC-ADM)膀胱灌注3 d后，ADM在正常膀胱组织浓度为〔(0.516±0.494) μg/g〕，低于肿瘤部位ADM浓度〔(1.614±0.725) μg/g〕；而W-ADM灌注3 d后膀胱组织ADM测不出。堀井明范等用HPC-PEP膀胱灌注，7 d后肿瘤组织PEP浓度达0.36 μg/g，甚至12 d后仍达0.19 μg/g。张绵瑜等报道用HPC-PEP治疗膀胱癌总有效率达58%。Wientjes等研究认为W-MMC膀胱灌注后膀胱组织平均MMC浓度呈单指数下降，灌注2.5 h即测不出。我们的研究也得到相似结果，W-MMC灌注3 h后膀胱组织药物浓度即测不出，MMC在膀胱组织里的半衰期为0.46 h；而HPC-MMC灌注后11 h组织MMC浓度仍达0.28 μg/g，MMC在膀胱组织里的半衰期为2.33 h，说明HPC-MMC滞留于膀胱组织时间明显延长。且粘膜粘附性抗癌药在肿瘤部位浓度高于周围正常组织，滞留时间也高于周围正常组织。但有关HPC-MMC临床应用的疗效评价有待进一步研究。

卫生部基金资助项目

作者单位：同济医科大学附属同济医院泌尿外科(430030)

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