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标题: PGF在膀胱癌和肾癌中表达的研究现状 [打印本页]

作者: 大江 时间: 2014-10-2 07:37
标题: PGF在膀胱癌和肾癌中表达的研究现状
陈明　眭元庚　尤国才

　　多肽生长因子(PGF)是一组强有力的细胞生长调节物质，其主要作用在细胞和微环境之间调节、监控细胞对损伤反应的蛋白质，同时保持细胞生长、分化及凋亡高度一致。在微环境中，PGF通过自分泌或旁分泌途径到达信号细胞。现已知与肿瘤转移有关的几种肿瘤蛋白属单一的PGF或PGFR，如C-erbβ-2(表皮生长因子受体片段)、C-sis(血小板源生长因子B)和Int-2(类成纤维细胞生长因子)〔1〕。PGF和PGFR的异常表达可直接产生不可控制的细胞生长而使其增殖和恶化。PGF和PGFR在泌尿系肿瘤中的作用已受到广泛重视。由于PGF的数量以指数形式增长，现就表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、转化生长因子β(TGFβ)家族在膀胱癌和肾癌中表达的研究现状作一综述。

1　PGF的生物学特性

1.1　EGF家族
　　EGF于1962年首先从鼠的颌下腺中分离出来，其家族中现有EGF、TGFα、amphireglin、血小板结合EGF、cripto等6个成员。人的EGF基因定位于4号染色体长臂上。EGF有53个氨基酸残基，TGFα有50个氨基酸残基，二者有35%的同源序列，具有相同的结合和脱离EGFR的能力，故EGF和TGFα有相同的生物学特性。EGFR是一种分子量为170×103的跨膜糖蛋白〔2〕，也是一种酪氨酸蛋白激酶(TK)。人的EGFR定位于7号染色体上。EGF与EGFR结合后直接引起EGFR本身的TK激活，导致受体自身磷酸化，活化的受体将生长因子的促分裂信号从细胞膜向细胞核传递，其中包括离子运动和交换、磷酸脂激活、DNA和蛋白质的合成增加等一系列过程，最终导致细胞生长和分裂。
1.2　FGF家族
　　FGF家族又称为肝素结合生长因子家族。目前已发现该家族有8个成员，即酸性和碱性成纤维细胞生长因子(αFGF、bFGF)、角化细胞生长因子(KGF)、Int-2、hst/ks3、FGF5、FGF6、KGF/FGF7。FGFs存在两类受体，一类是高亲和力受体，属酪氨酸蛋白激酶类受体；另一类是低亲和力受体。EGFR家族具有广泛的种系分布和种系间氨基酸序列高同源性。FGFs的受体后信息是通过酪氨酸激酶系统进行传递的〔3〕。FGFs能促进上皮细胞、间质细胞(基质细胞)、神经外胚层细胞的有丝分裂，但角化细胞生长因子例外〔4〕。
　　bFGF有146个氨基酸残基，具有有丝分裂原和形态发生原活性，以自分泌和旁分泌方式刺激细胞增殖。TGFβ和bFGF的相互作用能诱导稳固的管状上皮细胞素的形成〔5〕。通过调节细胞外基质蛋白酶、调节细胞外基质再塑形，促进胶原蛋白、糖蛋白的合成。而bFGF对来源于中胚层和外胚层细胞是一种潜在的有丝分裂原。
1.3　IGF家族
　　IGF家族由IGFⅠ和IGFⅡ及松弛肽组成，与胰岛素和胰岛素前体有高度功能和序列同源。IGFⅠ、Ⅱ基因分别定位于人12号染色体长臂和11号染色体短臂上。二者可以通过IGFⅠ、Ⅱ受体和胰岛素受体传递信号。通过自分泌和旁分泌途径刺激正常和恶性基质细胞、上皮细胞和神经外胚层细胞的增殖〔6〕。
　　同样，也存在一类IGF结合蛋白，在调节胰岛素样生长因子促细胞分裂中有一定作用。主要有IGF结合蛋白1、2和3型。IGF结合蛋白1、3型对IGFⅠ、Ⅱ有相似的亲和力，而IGF结合蛋白2型对IGFⅡ有更高的亲和性。IGF结合蛋白通过结合IGF及其受体来抑制IGF活性，如TGFβ1刺激产生IGF结合蛋白3型，再依次结合到IGFⅠ、Ⅱ，从而抑制IGF对成纤维细胞的作用〔7〕。
1.4　TGFβ家族
　　TGFβ家族现有TGFβ1～5及包括活性素、抑制素、苗勒抑制物质等几种相关蛋白和骨形态发生蛋白。目前哺乳动物中只检出3种。成熟的TGFβ都有112个氨基酸残基，其中80%同源，有相似的生物学活性。体内几乎所有细胞都能合成TGFβ，在人肾、睾丸、骨和血小板中含量极为丰富，细胞分泌的TGFβ以前体形式存在，要经加工处理成分子量为25×103的多肽二聚体方有活性。TGFβ受体几乎存在所有类型的细胞表面。现已发现有5种类型受体，TGFβ只有与其受体结合方可发挥作用。TGFβ有复杂的多功能生物学特征，可以依靠细胞类型和细胞分化状态抑制或刺激细胞生长。对非肿瘤组织，TGFβ总的来说是抑制上皮细胞和刺激间质细胞〔8〕。TGFβ还可以促进血管发生和细胞外基质塑形及抑制免疫系统，故可以调节细胞粘附和分化。TGFβ不仅在胚胎发育中十分重要，而且在肿瘤进展中也起重要作用。

2　PGF在膀胱癌中的表达

　　在正常膀胱组织中，现已检出EGF、TGFβ和FGF肽类生长因子家族。除了没有TGFα，在尿液中可检出其他EGFs。EGFR可以出现在正常尿路粘膜细胞，大部分尿路EGF来源于肾。正常尿路粘膜亦有αFGF的免疫染色〔9〕。在基质中可检出KGF，而KGFR仅出现在膀胱表皮细胞，表明KGF是尿路粘膜的旁分泌刺激物。因此，EGF、αFGF、KGF对尿路粘膜是有丝分裂原，存在于粘膜细胞的受体，表明它们可作为自分泌信号途径。
　　在膀胱癌组织中，现已检出EGF、EGFR、TGFα、TGFβ1和a、bFGF。尽管TGFα和TGFβ1-
mRNA在人膀胱癌细胞株中有较高表达，但在膀胱癌患者中了解较少。Miyamoto等〔10〕运用PCR定量检测膀胱癌中TGFβ1的表达水平，结果Ⅰ、Ⅱ级膀胱癌患者TGFβ1水平明显比Ⅲ级膀胱癌要高，浅表性膀胱癌TGFβ1水平比浸润性膀胱癌要高，表明TGFβ1在早期移行细胞癌发展中有重要作用，可作为膀胱肿瘤进展的一个瘤标。而Kutota等〔11〕运用IHC和Northernblot方法检测38例膀胱癌患者，发现TGFβ1表达与肿瘤分期和分级相关较少。EGF和EGFR在浸润性膀胱癌的表达水平比浅表性膀胱癌要高。Kawai等〔12〕对膀胱癌鼠进行研究，发现用EGF处理的小鼠肿瘤比用赋形剂(Vehicle)处理的小鼠肿瘤要大，数量要多，提示EGF可以刺激肿瘤细胞生长，促进肿瘤数目增多。Bucci等〔13〕报道95%的膀胱肿瘤中EGFR呈阳性，EGFR阳性在染色体非整数倍明显高于二倍体，而且与肿瘤增殖活性及分级有关。
　　Chodak等发现膀胱移行细胞癌患者的尿液可刺激毛细血管内皮细胞迁移，显示出移行细胞癌可产生一种象促血管生长因子的FGF，在FGFs过度表达时可以促进细胞转移。在αFGF高表达的体外膀胱癌细胞株可表现出活性增强、转移潜能增高和形态学发生改变，故检测a、bFGF对移行细胞癌患者的随访有重要意义〔9〕。

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