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标题: 一氧化氮与雄激素在阴茎勃起中的作用 [打印本页]

作者: 大江 时间: 2014-10-2 07:39
标题: 一氧化氮与雄激素在阴茎勃起中的作用
张新华　胡礼泉

　　近年来研究表明，一氧化氮(NO)是介导阴茎勃起的一种神经递质〔1〕。最近又有实验表明，一氧化氮合酶(NOS)与雄激素有依赖关系〔2〕。可见，NO与雄激素在阴茎勃起中有明显作用。本文现对此作一综述。

1　NO在阴茎勃起中的作用

　　在人体内，NO在NOS的作用下，催化L-精氨酸(L-Arginine)生成NO和瓜氨酸。NO是半衰期极短(3～50 s)的非极性分子，能迅速向四周弥散，与细胞内含离子的鸟苷酸环化酶(sGC)结合并激活之，使细胞内的环鸟苷单磷酸盐(cGMP)水平增高，产生与勃起有关的多种生物效应，包括舒张平滑肌、扩张血管、神经信息传递及对下丘脑-垂体-靶腺轴的调节〔3〕。
1.1　NO的外周神经递质作用
　　NO作为周围神经递质可通过两种途径参与阴茎勃起。一是胆碱能受体激活致内皮细胞释放NO，由NO介导产生海绵体平滑肌内皮细胞依赖性舒张。高冰等〔4〕应用离体组织灌注方法观察犬阴茎血管及海绵体组织的胆碱能性舒张效应，结果显示血管及海绵体组织对乙酰胆碱(Ach)均能产生浓度依赖性舒张效应，且被NOS抑制剂L-硝基精氨酸(L-NAA)、sGC抑制剂、亚甲蓝(MB)及阿托品抑制；外源性NO能使各种平滑肌组织产生完全舒张反应。说明Ach通过诱导内皮细胞产生NO而致海绵体平滑肌舒张。二是去肾上腺能-去胆碱能(NA-NC)神经元纤维直接释放NO并作用于海绵体平滑肌细胞。胡礼泉等〔5〕通过电刺激犬盆神经诱发阴茎勃起，发现注射Ach可以使海绵体内压(ICP)升高，提示胆碱能神经在海绵体平滑肌松弛过程中起一定作用。但注射Ach后峰值明显低于电刺激盆神经后的ICP峰值，用去污剂CHAPS破坏窦状隙内皮细胞后，尽管勃起组织对Ach的反应几乎丧失，但对电刺激仍有反应。另外，注射副交感神经阻滞剂阿托品并不能完全抑制阴茎勃起，而外源性NO供体和硝酸甘油诱导的勃起反应类似于电刺激盆神经诱导的阴茎勃起，说明NO除介导阴茎海绵体内皮细胞依赖性胆碱能性舒张外，还可通过NA-NC神经元纤维释放NO作用于海绵体平滑肌。
　　许多因素(如年龄、糖尿病、高血压、吸烟等)引起的神经变性及内皮细胞损害均可导致阴茎组织中NOS mRNA表达水平下降，引起NO生成不足，影响阴茎血管及海绵体平滑肌的舒张而引起勃起功能障碍(ED)。这也从反面说明NO是介导阴茎勃起的主要递质。Whittingham等〔6〕发现NOS抑制剂L-NAME所致勃起障碍是通过激活内皮素(ET)而实现的，ET是迄今为止发现的最强的缩血管物质。Adams等〔7〕也发现NOS抑制时，α1肾上腺能受体激活介导的海绵体平滑肌收缩是ET活性增强的结果，表明NOS活性下降，NO生成减少，致ET活性升高，使α2肾上腺能受体激活并导致海绵体平滑肌舒张受阻，最终产生ED。
1.2　NO的中枢神经递质作用
　　NOS不仅存在于外周组织中，在中枢神经系统也存在。RT-PCR方法显示小鼠的NOS mRNA在中枢以小脑最高，在外周以肾脏最高。阴茎组织中NOS mRNA的表达水平约为小脑组织的30%。除小脑外，NOS含量较多的是神经垂体、下丘脑室旁核(PVN)和视上核(SON)。后者是机体的一些重要功能调节中枢，如对垂体、体温、性行为、睡眠和食欲的调节。另外，大多数分泌促性腺激素释放激素(GnRH)细胞存在于大脑Broca区的斜回，而许多含NOS的细胞与之毗邻。因此，NO可促进GnRH释放〔8〕。Moretto等用硝普钠(SNP)作为NO供体，作用于体外培养的下丘脑组织及永生型神经细胞系(GT1细胞系)，SNP以剂量依赖性方式刺激了二者GnRH的释放，细胞内外cGMP水平均增高，而且SNP诱导GT1细胞系释放GnRH被cGMP依赖的蛋白酶抑制剂(R-8-B-Br-cGMP1～7)抑制，并呈剂量依赖性方式。表明NO可通过cGMP促进GnRH释放。Black等报告N-硝基-D-天门冬氨酸(NMDA)直接刺激下丘脑GnRH神经元分泌GnRH，该机制可能是NMDA受体活化导致Ca2+注入细胞内，从而激活NOS产生NO，NO介导GnRH释放。GnRH可通过垂体-睾丸轴调节雄激素水平，维持正常的性功能。此外，NO还可直接调节垂体释放LH。
　　下丘脑的视前内侧区(MPOA)和室旁核(PVN)是重要的性行为调节区。Sato等〔9〕通过显微透析(Microdialysis)法检测发现大鼠交媾时MPOA及PVN区细胞外NOS及NO含量明显增高，表明脑中NO与性行为有关。Vernet等〔10〕用BB/WOR大鼠建立糖尿病模型，发现阴茎中NOSⅢ同对照组相比下降40%，脊髓腰骶段NOSⅠ下降20%，表明糖尿病性阳萎不仅与阴茎NOS失活有关，还可能与中枢神经系统NOS活性下降及神经信息传导有关。

2　雄激素在阴茎勃起中的作用

　　睾酮在LH脉冲式刺激下由睾丸Leydig细胞周期性分泌。肾上腺皮质也可分泌少量睾酮。正常人2%睾酮为游离型，44%与性激素结合球蛋白(SHBG)结合，54%与白蛋白及其他蛋白结合。这些与其结合的蛋白质可调节其功能。睾酮在外周组织中代谢为双氢睾酮(DHT)和雌二醇等，前者由5α-还原酶催化生成，且作用比睾酮更强。DHT使胚胎中肾管发育成内生殖器管道，并使外生殖器原基发育成外生殖器官。在外生殖器分化完成后，DHT还使中枢神经系统向雄性方向发展，在青春期维持正常的第二性征及性行为和性功能。
　　人们很早就注意到阉割的动物性欲低下，阴茎不能勃起，不能射精，性行为发生改变。用雄激素替代后，上述功能很快恢复，其中DHT可恢复勃起功能，而雌二醇则不能恢复这种功能，但可恢复性欲和交配行为，且维持性行为的睾酮浓度较维持勃起功能的高。
2.1　雄激素维持勃起功能的外周作用
　　雄激素可通过维持阴茎的组织学结构、调节与勃起有关的神经递质的活性、影响阴茎海绵体血流动力学等途径来对勃起功能发挥作用。雄激素是同化激素，能增加蛋白质的合成。最近，Shabsigh等和我们均发现被阉割的大鼠阴茎重量明显减轻，H&E和PCNA组织化学染色发现阴茎组织中出现细胞凋亡(apoptosis)或细胞程序性死亡(PCD)〔11〕。阉割后给予睾酮替代治疗，阴茎重量恢复，染色发现DNA合成增加，表明雄激素可通过PCD和细胞增生来维持阴茎海绵体正常的组织学结构。NO是阴茎勃起最重要的神经递质，雄激素是否对NO或NOS产生影响?Seyam等〔12〕研究发现阉割大鼠阴茎组织中的雄激素受体下调，并且阴茎nNOS和eNOS mRNA表达水平下降，雄激素替代可使这些变化恢复。Lugg等〔13〕进一步证实双氢睾酮(DHT)可维持NO介导的大鼠阴茎勃起。睾酮和DHT能恢复NOS活性，而睾酮和5α-还原酶抑制剂(finasteride)合用则不能恢复NOS活性，提示睾酮还原成DHT后才能维持NOS活性。雄激素除影响NO外，还影响其他神经递质。Stopper等发现雄激素可调节α1肾上腺素能神经递质对海绵体平滑肌的敏感性。α1肾上腺素能受体激动剂新福林(phenylephrine)使阉割大鼠海绵体内压下降的平均EC为(1.8±0.5)μg/kg，而对照组为(0.3±0.1)μg/kg。说明雄激素缺乏时，α肾上腺能递质对阴茎海绵体敏感性增强，致使阴茎勃起发生障碍。雄激素还可影响阴茎勃起时的血流动力学。许多实验表明，对阉割动物给予雄激素替代后，勃起时ICP较未给予雄激素治疗明显偏高。Mills等〔14〕发现电刺激阉割后7周的大鼠，其ICP仍可增加，说明阴茎中除有雄激素依赖区外(占60%～70%)，还有雄激素非依赖区(占30%～40%)，而且雄激素对其依赖区所起的作用是通过诱导和维持NOS活性来实现的。其作用机制是勃起时阴茎静脉关闭功能下降，以致海绵窦血从静脉回流较快而使勃起时ICP下降。Mills等〔15〕后来进一步研究发现控制血液流入海绵窦的平滑肌对阴茎勃起起主要调节作用，这些平滑肌对α肾上腺能受体激动剂起收缩反应，对NO起舒张反应，而且这些平滑肌是雄激素依赖的。以上结果表明，雄激素虽然调节阴茎勃起时的血流动力学，但调节部位及调节机制众说不一，有待继续探讨。

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