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标题: 炎症性肠病中缺铁性贫血的合理控制 [打印本页]

作者: 大江 时间: 2018-12-18 00:00
标题: 炎症性肠病中缺铁性贫血的合理控制
概要
贫血是炎症性肠病（IBD）最常见但经常被忽视的共病。在这里，我们想简要介绍（1）IBD中贫血的负担，（2）其病理生理学，主要来自出血相关的铁缺乏，其次是（3）贫血的诊断评估，（4）平衡概述不同的铁替代治疗模式，（5）治疗效果的证据，随后，（6）更新推荐的IBD贫血的实际管理。在过去十年中引入各种静脉内铁制剂之后，关于何时使用这些制剂而不是传统和其他新型口服铁治疗剂的问题持续存在。目前，对于患有静息性IBD和轻度缺铁性贫血的患者，通常优选口服铁疗法。然而，对于阻碍肠道铁吸收的IBD明显患者以及对口服制剂反应不足或副作用不足的患者，静脉补铁是首选治疗方法，尽管有关静脉注射铁对活动性IBD和贫血患者的疗效的信息很吓人。重要的是，IBD中的贫血通常是多因素的，并且必须进行仔细的诊断检查以优化治疗。尽管如此，有关治疗贫血的最佳治疗起点和终点的信息有限。值得注意的是，口服或静脉注射治疗似乎都不会加剧IBD的临床过程。然而，仍有必要进行其他前瞻性研究，以确定复杂病症如IBD的最佳治疗方案。

关键词：贫血，克罗恩病，IBD，缺铁，治疗，溃疡性结肠炎

1.简介
贫血和缺铁是全球健康问题，最近的分析估计世界人口中约有三分之一（即> 25亿人）患有贫血[1]。此外，假设超过一半的贫血病例是由铁缺乏的红细胞生成引起的[1]。因此，缺铁被认为是最普遍的全球营养缺乏之一[2]。然而，由于一系列社会人口学因素（即工业化国家与发展中国家），流行率存在巨大的地域差异[1]。然而，除了贫血之外，铁缺乏会导致能量代谢，日常活动，生活质量，认知和性功能，心脏表现和工作效率的下降。然而，过量的铁可通过芬顿化学催化形成有毒自由基而引起细胞氧化应激和损伤[1,2,3,4,5,6]。

1.1. 炎症性肠病中的贫血
在炎症性肠病（IBD）[7,8]中，显示全球发病率和患病率增加[9,10,11]并且在一些国家影响高达0.5％的人群[12]，贫血是一种常见的合并症。最近一项针对1287例克罗恩病（CD）（n = 775）或溃疡性结肠炎（UC）（n = 512）患者的全国性葡萄牙横断面研究显示，眩晕疾病是与贫血症存在最为一致的参数， CD和UC之间没有差异，尽管女性中更常见贫血[13]，尤其是CD [14]。此外，对171名成年CD患者的分析显示，78％的患者存在铁缺乏症，但仍有21％患有静息性疾病（p <0.001）[15]。有人注意到CD严重程度的标志物，如疾病的狭窄和肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂和手术的需要，似乎与铁缺乏显着相关[15]。此外，2014年对三级转诊中心的系统评价显示CD患者贫血患病率为27％（95％可信区间（CI）19-35％），UC患者为21％（95％CI 15-27）％）[7]。观察到的变异反映了研究人群（例如，住院患者与门诊患者）之间的差异以及所包括的研究中应用的贫血定义。因此，缺铁应该引起IBD的注意，其中门诊患者的平均患病率为20％[16]，住院患者为68％[17]，远远超过其他肠外表现的频率（如风湿，皮肤病和眼科））通常与IBD有关[18,19]。

IBD贫血的发病机制是多因素的，主要是由于发炎的粘膜肠道失血和膳食铁吸收受损[20]。慢性炎症状态通过诱导肝脏中铁调素表达而损害十二指肠铁摄取[21]，但炎性细胞因子也对十二指肠摄取营养素有负面影响。此外，在扩张疾病期间食欲不振和一系列其他因素如用于IBD治疗的药物（例如，质子泵抑制剂，柳氮磺胺吡啶，甲氨蝶呤和硫嘌呤）也对铁吸收和红细胞生成具有负面影响[22,23]。维生素缺乏，伴随的医疗条件（例如，肾功能不全，充血性心力衰竭，溶血，糖尿病和先天性血红蛋白病）[24,25]，炎症细胞因子和眩晕疾病期间的急性期反应物还会损害红细胞生成的铁可用性和/或加重贫血症通过其他机制。这也减弱了对促红细胞生成素的生物反应，并驱动红细胞祖细胞增殖的炎症依赖性损伤[26,27,28]。此外，贫血发展的倾向可能是由铁代谢基因的多态性以及激素因素引起的[29,30,31]。从本质上讲，如果饮食中铁的吸收能力不符合身体的要求，就会出现缺铁症。

1.2. 其他慢性疾病的贫血
除了IBD之外，在许多慢性炎性疾病中观察到贫血。这些包括自身免疫疾病（例如，类风湿性关节炎和乳糜泻），癌症和感染。这种所谓的慢性病贫血（ACD）或炎症性贫血在晚期疾病患者和对治疗反应差的患者中更为普遍[28]。

1.3. 贫血的一般健康影响
IBD中缺铁性贫血的治疗具有重要意义，因为它可能对多种器官和生物过程产生影响。这些包括细胞功能障碍，包括受损的线粒体呼吸能力和代谢障碍，转化为特定的器官功能障碍，例如，在中枢神经系统（例如，认知功能受损，疲劳，不安腿综合征和抑郁），免疫系统（例如，免疫细胞）先天性和适应性免疫反应的增殖和分化和调节），心肺系统（例如，运动能力下降，劳力性呼吸困难，心动过速，心悸，心脏肥大，收缩期射血杂音和心力衰竭的风险），血管系统（例如，体温过低和皮肤）苍白），生殖道（例如，性欲和月经问题的丧失）和胃肠道（例如，厌食，恶心和运动障碍）[32,33]。总的来说，贫血对受影响患者的生活质量有直接影响[34,35,36,37]。

除了定期控制IBD之外，IBD贫血需要特殊治疗的观点仍然不发达。因此贫血既不是诊断性的，也不是大多数贫血患者接受任何特定治疗[17]，尽管专家委员会和临床协会强烈推荐这种方法[25,38,39]。目前，许多医生不确定IBD和缺铁性贫血患者的适用诊断程序和治疗方案[40]。因此，本文的目的是探索有关贫血病理生理学，诊断评估，可用铁替代方法和临床疗效证据的最新知识，以便为IBD中缺铁性贫血的管理提供最新建议。

2. IBD贫血的病理生理学
铁构成红细胞中血红蛋白和肌肉中肌红蛋白的关键部分，其组合含有全身铁的约三分之二。此外，铁对于广泛的生物过程至关重要[41,42]。成年人平均含有3-4克以上的铁，这在生理性铁损和饮食摄取之间是平衡的。每天需要约20-25mg铁来合成血红素。因此，大约1-2毫克来自饮食摄入，其余的是通过巨噬细胞从衰老的红细胞中循环铁来获得[41,43]。铁的总损失平均为1-2毫克/天，主要是通过肠道肠细胞或皮肤的脱屑，而月经期间损失的量更高[44,45]。

2.1.铁的结构
膳食铁有两种形式：血红素和非血红素结合铁。在血红素中，铁与亚铁（Fe2 +）络合成原卟啉环，原料卟啉环在动物性食品中很丰富，如肉类，家禽和海鲜[46]。大多数膳食铁含有丰富的非血红素铁（Fe3 +或三价铁），并且存在于植物来源的食物中（例如，坚果，豆类，蔬菜和强化谷物产品）。假设血红素铁占肉食人群总铁摄入量的10-15％，但由于其生物利用度（估计吸收率为15-35％）高于非血红素铁（5-15％），因此占比超过吸收铁总量的30％[47]。

2.2.铁稳态
体内铁稳态由多种机制系统调节，其中包括肝脏衍生肽激素铁调素与主要细胞铁输出蛋白铁转运蛋白的关键相互作用[48]。铁转运蛋白主要存在于肠上皮（主要在十二指肠中），巨噬细胞和肝细胞中，它们构成了主要的细胞铁储存。因此，铁转运蛋白能够将铁从细胞转运到循环中，以维持足够的全身铁水平（图1）[49]。通过铁调素靶向铁转运蛋白导致铁转运蛋白内化，降解和阻断细胞铁排出到血清中，从而导致红细胞祖细胞中铁的可用性降低[49]。铁调素的合成和释放以及因此铁的细胞积累和低血清铁浓度的发展，均由肝脏和血浆中的高浓度铁和IL-1（IL：白细胞介素）和IL等炎性细胞因子诱导。 -6 [50]。相反，在铁缺乏，缺氧和贫血的状态下，铁调素的合成被阻断以增加血清铁水平[29,49,51]。值得注意的是，性激素，酒精，肝功能和缺氧衍生因子都会影响铁调素表达，从而影响循环铁水平[41,42,43]。口服铁剂的疗效取决于循环铁调素水平。因此，高铁调素浓度可能预示对口服铁治疗无反应[52]。铁调素水平也可以控制对静脉内铁给药的反应，包括高分子量制剂，其被巨噬细胞摄取，然后通过铁转运蛋白介导的铁输出传递到循环中（图1）[2,21,53]。这与实验数据一致，证明十二指肠中铁转运蛋白表达减少，铁调素水平升高的个体铁吸收减少 - 主要是炎症[21]。因此，炎性贫血的发展的特征在于在网状内皮系统中存在高铁储存时低循环铁水平和铁限制性红细胞生成，由正常或升高的铁蛋白水平反映。

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图1
缺铁性贫血的发病机制和炎症性肠病（IBD）的补充和治疗方法。 IL：白细胞介素; DMT1：二价金属离子转运蛋白1; MΦ：巨噬细胞;四：静脉注射。

每天从饮食中摄取1至2mg铁，其通过主要通过肠和皮肤上皮脱屑的分泌来平衡。 IBD患者的肠出血会增加铁损。大多数铁通过血红素和非血红素铁转运蛋白摄入十二指肠（摄取前基本铁被还原为Fe2 +），动物数据也显示大肠吸收[54]，铁进入上皮细胞。铁可以作为粘膜铁蛋白存储在细胞中，或者通过转运蛋白，铁转运蛋白输出到循环中并氧化成Fe3 +。循环铁与转铁蛋白形成复合物，并作为转铁蛋白结合的铁递送至细胞和组织。代谢目的和红细胞生成所需的大部分铁（约20-30毫克/天）来自巨噬细胞，吞噬衰老的红细胞并重复使用通过铁转运蛋白返回循环的铁。在全身性炎症和炎症诱导的肝铁调素分泌水平增加期间，在网状内皮系统细胞和肠细胞中发现的铁转运蛋白铁转运蛋白被降解并且细胞铁输出减少。这导致网状内皮系统细胞中铁的保留和膳食铁吸收受损，随后导致血清铁水平降低，并伴有文中提到的所有临床后果。为了克服IBD患者的铁缺乏，可以应用口服或静脉内铁补铁。新方法包括抑制铁调素本身或其表达。然而，对于患者的长期健康而言，最重要的预防性干预是有效治疗潜在病症，在这种情况下是肠道炎症过程。星号表示治疗干预的要点。

2.3. 贫血症中的炎症调节剂
细胞因子驱动的铁调素表达的诱导和细胞因子对巨噬细胞和十二指肠肠细胞中铁运输的直接作用通过在网状内皮系统中保留铁并阻止铁吸收而在ACD）或炎症性贫血中发挥决定性作用，从而导致铁 - 有限的红细胞生成[28,55]。因此，ACD在晚期疾病患者和对治疗反应差的患者中更为普遍[28]。此外，细胞因子和趋化因子通过抑制促红细胞生成素的生物活性，抑制红细胞祖细胞的增殖和分化以及通过减少红细胞的循环半衰期而进一步导致贫血[28]。

然而，IBD明显的患者由于肠粘膜出血而经历慢性失血，这常常导致真正的铁缺乏伴有炎症性贫血（由低至正常的铁蛋白水平反映）[22,56]。值得注意的是，虽然ACD患者的铁调素水平增加，但伴随的真铁缺乏会导致铁调素抑制[21]。一方面，这是由于铁缺乏抑制肝细胞中SMAD介导的信号传导途径，从而即使在存在炎性刺激物如IL-6的情况下也阻断铁调素表达[57]。另一方面，贫血和缺氧导致激素的激活，其对铁调素的形成具有负面影响。这些包括由成红细胞响应红细胞生成应激产生的红霉素[58]，以及其他机制，包括生长分化因子15（GDF-15），主要见于血红蛋白病患者。此外，通过血小板衍生的生长因子-BB（PDGF-BB）和/或缺氧诱导因子（HIF）诱导缺氧驱动的铁调素形成阻断[58,59,60,61,62]。这些机制一起通过刺激铁吸收和从巨噬细胞再次释放导致循环铁水平增加。因此，在IBD肠道出血引起的炎症和真铁缺乏的情况下，循环铁调素水平降低，因为贫血和缺铁调节信号在炎症驱动的铁调素诱导中占主导地位[62,63]。因此，真正缺铁的患者，即使存在全身性炎症，也能够从肠道吸收大量的铁[21,49]。

最后，肠道炎症或广泛肠切除引起的维生素缺乏（如维生素B12，叶酸和维生素D）也可能导致贫血的发生[22,64]，特殊药物治疗IBD也是如此（如前面列出的）。

3.诊断调查
根据世界卫生组织（WHO），血红蛋白浓度分别低于13和12 g / dL的成年男性和女性被认为是贫血（怀孕期间<11 g / dL）[31]。然而，除了性别和怀孕之外，确定贫血状态的阈值取决于年龄，海拔高度和种族等因素。缺铁和贫血的诊断基于血红蛋白浓度的测量，但是对于IBD患者的诊断检查和定制最佳治疗需要一些额外的基础分析[29,38,65]。在扩张IBD期间，铁状态的测量可能难以解释，因为与铁代谢相关的参数受炎症本身的影响[66]。

3.1.转铁蛋白和转铁蛋白饱和度
作为慢性炎症的结果，患有活动性IBD的患者可能表现出转铁蛋白水平降低，这与铁缺乏患者的定义相反[67]。重要的是，患有或不伴有真正铁缺乏的炎性贫血患者的特征是血清铁降低和转铁蛋白饱和度低（TfS）（即铁浓度（μmol/ L）除以转铁蛋白浓度（mg / dL）的商数）血液样本乘以70.9并以百分比表示）[68]。因此，许多研究使用TfS作为低铁状态的指标和确定适当的铁补充疗法的开始[37,38,69,70,71]。当筛查缺铁时，通常将16％的TfS用作阈值，尽管在共存的炎性疾病的情况下通常应用20％的阈值[65]。

3.2.铁蛋白
通常与体内铁储存相关的血清铁蛋白浓度是储存铁的最广泛使用的替代标志物，并且在没有任何伴随的炎性病症的患者中很好地起作用。然而，循环铁蛋白水平受炎症影响;事实上，几种促炎细胞因子刺激铁蛋白表达，导致在慢性炎症期间在正常或甚至升高的范围内进行测量，即使存在真正的铁缺乏[66,72,73]。因此，在伴随炎症，慢性肝病或恶性肿瘤的情况下，铁蛋白水平可以独立于铁状态而增加。因此，与炎症无关，铁蛋白浓度低于30μg/ L表明真正的铁缺乏[74,75]，而炎症患者的这一阈值可能更高，尽管缺乏详细研究该问题的前瞻性和介入性研究。在临床实践中，在炎性疾病和贫血症的情况下，铁蛋白水平高达100μg/ L可能与真正的铁缺乏有关，而在这种情况下，铁蛋白水平超过100μg/ L时可能存在功能性铁缺乏[ 68。目前，没有标准的临床试验用于评估伴随炎症的患者的真实铁缺乏，因此通常需要组合各种临床试验来提供缺铁的临床证据并指导治疗[68,76]。

3.3.可溶性转铁蛋白受体
血清可溶性转铁蛋白受体（sTfR）是膜结合转铁蛋白受体的蛋白水解衍生物，是铁状态的另一种标志物。由于真正的铁缺乏，观察到转铁蛋白受体的合成增加以及sTfR水平的相应增加。然而，在与红细胞生成增加相关的疾病（包括慢性淋巴性白血病）期间，sTfR浓度也可能升高，而在炎症期间它可以通过细胞因子的作用而降低。因此，目前尚未就sTfR的标准化临界值达成共识[77]。为了区分炎症驱动的ACD患者和ACD患者以及伴随的真铁缺乏，建议测定sTfR与血清铁蛋白浓度的对数（即sTfR-F指数）之间的比值[78]。高于2的sTfR-F指数表明ACD患者中存在真正的铁缺乏，而低于1的比率提示单独的ACD没有伴随的铁缺乏[68,77]。

3.4.红细胞指数
基于来自贫血患者的全血样品的红细胞分析，可以获得关于平均细胞血红蛋白浓度（MCHC，低色素）和平均细胞体积（MCV，小红细胞症）的信息。铁缺乏会降低这些指数的值。对于具有适当种族背景的患者的小红细胞症，可以考虑使用血红蛋白电泳来排除镰状细胞病和地中海贫血等血红蛋白病[77]。因此，微小症或MCHC减少可能表明炎症相关ACD患者存在真正的铁缺乏症，因为经典ACD被定性为正常血红蛋白和正常细胞[66,67,70,76]。在患有慢性肾病的患者中，测量循环低色素红细胞占总红细胞比例的百分比可以表明存在铁缺乏，使用6％的临界值[79]。不幸的是，这种分析需要新鲜抽取的血液样本和特定设备[80]。因此，该参数的前瞻性评估以及临床情况下的网织红细胞血红蛋白含量，包括患有贫血和炎性疾病的患者，都很少[68,81]。

3.5.骨髓分析
用于诊断缺铁的骨髓抽吸似乎是金标准。该方法被认为不受炎症的影响，但它本质上是侵入性的，对患者来说是不舒服的，昂贵并且可能受到与重组促红细胞生成素的伴随治疗的影响。因此，骨髓抽吸应该保留用于其他技术不可用或相互矛盾的特定情况[77]。

3.6.铁调素
作为细胞铁输出的抑制剂，Hepcidin在铁稳态中具有关键的调节作用[77]。 hepcidin的测量可能是诊断炎症性贫血患者真正铁缺乏的有吸引力的工具，因为它在体内的表达似乎更多地受到铁缺乏的影响而不是炎症反应[62,82]。最近，商业上可用的测试已被引入临床实践[83]，但是在将来的研究中需要前瞻性地测试铁调素测定正确指示炎症患者的铁缺乏的有用性。值得注意的是，必要的病理学可能导致贫血的发展和严重程度，包括叶酸，维生素B或维生素D缺乏症，溶血和促红细胞生成素缺乏本身，以及任何肾功能不全，必须确定并妥善治疗，如果可能的话。

在患者中建立真正的缺铁性贫血症是非常重要的，以避免任何不必要的治疗。评估应遵循预测血清参数，如铁调素，可溶性转铁蛋白受体和其他包括红细胞指数，但目前没有金标准[76,84]。口服或静脉内铁治疗的成功反映在血红蛋白水平的增加或循环铁蛋白水平的增加。

4.治疗贫血
ACD的主要治疗方法是治疗导致贫血的潜在病理或其他容易治疗的疾病，如维生素缺乏，这通常会导致血红蛋白水平的改善，除非出现其他病理生理因素或缺陷[14,25,28,29， 33,85]。在严重贫血（即血红蛋白<7-8 g / dL）的情况下[2,86]，特别是当它快速发展时，与急性胃肠道出血相关，或患者患有合并症如冠心病或者慢性肺病，可以指示血红蛋白水平的快速校正，这可以通过红细胞输血最好地实现[25,28,33,87]。然而，必须仔细考虑输血的使用，因为负面影响已被充分证明[87,88]并且输血的自由应用与急性胃肠道出血患者的更高死亡率相关[89]。此外，输血与重症监护患者的医院感染风险和死亡率增加[90]，以及手术部位感染的频率更高[91]。此外，确实存在输血相关过敏反应的风险，以及传播传染病的少量但残留的风险[92,93,94]。

5.铁替代配方
铁稳态失衡是IBD患者贫血的主要原因。目前可用于铁补充以平衡铁摄入和铁损的选择包括口服和静脉内给药，其优缺点列于表1中。

表格1
补铁的主要原则及其优缺点。

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*慢性病贫血（ACD）。

5.1.口腔养生
“传统”口服铁制剂的生物利用度相对较低，但仍然是缺铁性贫血的一线疗法。口服铁具有完善的安全性，易于使用且成本通常较低 - 后者在药物经济环境中很重要[26]。口服铁补充剂可作为二价Fe2 +（亚铁）或三价Fe3 +（铁）盐与糖复合物或蛋白质琥珀酸酯[95,96]。最广泛使用的制剂是硫酸亚铁，葡萄糖酸亚铁和富马酸亚铁，它们都含有铁形式的铁，比含铁制剂具有更好的生物利用度[96]。在十二指肠中的肠细胞吸收之前，铁被还原成其铁态（Fe2 +） - 由膜结合的铁还原酶催化的过程。二价金属转运蛋白-1（DMT1）促进酸性环境中的铁吸收[97]。抗坏血酸（或维生素C）剂量依赖性地通过提供铁还原酶的还原当量来促进口服铁的吸收[98]，从而在上皮摄取之前增强Fe3 +向Fe2 +的还原[99]。此外，维生素C抑制了对植酸盐和钙等抑制剂的铁吸收的负面影响[47]（图2）。

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图2
维生素C和D在治疗缺铁性贫血中的重要性。

最近，一项儿童研究表明补充维生素D有助于提高血红蛋白水平。与血浆25（OH）D浓度高于30的个体相比，血浆浓度低于30 ng / mL的25-羟基维生素D（25（OH）D）（即维生素D缺乏）与铁调素浓度增加和血红蛋白浓度降低有关。 ng / mL [100]。由于维生素D缺乏在IBD中很常见[101]并且因为维生素D已被证明可抑制铁调素表达[102]并且在IBD患者的临床过程中具有重要的免疫效果[103,104,105]，维生素D的正常化是对于提高这些患者的血红蛋白水平很重要。具体而言，维生素D与铁调素（hepcidin抗菌肽，HAMP）的启动子区域中的维生素D应答元件（VDRE）结合，从而降低铁调素表达[102,106,107,108]。补充维生素D的健康成人使铁调素水平降低了73％[109]并且每天服用高达100,000 IU的维生素D持续5天后重症患者的血红蛋白水平显着增加[107]。这些最近的研究结果强调了维生素D在贫血症中的重要性（图2）。

膳食中的维生素C通过提供铁还原酶对Fe3 +还原的还原当量来增强铁的吸收，从而增强其活性。维生素C还抑制植酸盐和钙对铁摄取的抑制作用。通过紫外线诱导的维生素D前体光解从饮食中获得或在皮肤中产生的维生素D通过降低铁调素的mRNA表达来增强铁吸收，所述铁调素由铁调素基因启动子区域中鉴定的维生素D应答元件（VDRE）的存在介导。。另外，维生素D抑制IL-1和IL-6的释放并增加红细胞祖细胞的增殖。

最近，新的口服产品已被引入临床实践中。其中之一，铁麦芽糖，已成功研究了缺铁性贫血的IBD患者的III期试验，这些患者以前对口服黑色素产品不耐受或无反应[110]。

尽管尚未确定IBD和缺铁患者口服铁补充剂的最佳剂量，但通常建议使用50-200 mg /天的元素铁[111]。预计只有10-25％的剂量铁会被铁缺乏的患者吸收[71,97]。因为口服铁诱导铁调素的表达，所以每天仅口服一次口服铁似乎是合理的，以避免铁调素对从十二指肠肠细胞到循环的铁转移的抑制作用。最近的一项观察性试验证实了这一观点。结果表明，口服铁可降低第二天的铁吸收水平，每天两次施用铁导致口服铁生物利用度显着降低。值得注意的是，即使每隔一天给药，吸收铁的相对百分比也会增加[112]。这一观察结果与最近一项对缺乏铁储存的女性进行的研究相结合，证明与日常用药相比，交替使用口服补铁剂导致更高的分数和总铁吸收[113]，这可能会改变目前的口服实践铁管理。

由于口服铁的吸收率低，肠道中残留的比例很高，并且与多达20％的患者的胃肠道副作用（包括恶心，消化不良，腹泻，腹部不适，呕吐和便秘）的发生有关 - 通常导致不依从治疗[26,114]。一般来说，在药物摄入1-2小时内会出现恶心和腹部不适，并且似乎与剂量有关，而其他胃肠道副作用如腹泻和便秘则是特殊的[71,111]。在报告这种不耐受的患者中，可以开具延迟释放的肠溶铁片。然而，与标准制剂相比，来自这些制剂的铁的生物利用度降低，因为几乎所有的铁都被吸收在十二指肠中而不是在胃肠道的远端部分[45,47]。此外，由于口服铁在持续炎症的情况下吸收不良[21]，C-反应蛋白（CRP）水平升高的IBD患者通常表现出对口服铁疗法的反应减弱[115]。

关于IBD口服铁剂治疗的大多数保留来自动物模型的研究，这些研究表明口服铁对正在进行的肠道炎症的影响存在相互矛盾的证据[35,116]。在人类中，口服铁对IBD患者的临床证据也存在争议[38,117]。然而，确定铁疗法显着影响微生物组的组成[118,119]。这是有意义的，因为微生物组的组成被认为是IBD发病机制中的重要因素[120]。最近的一项开放标签临床试验表明，补铁（口服和静脉注射）对IBD和缺铁或贫血患者的系统发育组成和粪便代谢物景观有显着影响[118]。口服和静脉内给予铁对细菌种系型和粪便代谢物的影响之间的差异似乎存在，这可能与肠道细菌的铁药代动力学和铁可用性的差异有关。此外，患有CD的患者在铁替代治疗后似乎更容易发生微生物组成变化，静脉内铁治疗实际上可能使这些贫血患者的微生物群不稳定[118]。基于这些发现，摄入铁可能会影响IBD患者的病程[118,121]。

5.2.静脉注射方案
肠外铁给药比口服给药更快地增加血红蛋白水平[122,123]，并且这种选择传统上保留给对口服补铁不耐受或反应不充分的患者，以及需要快速补铁的患者（例如，计划进行手术的患者）[25,85,114]。这种方法反映在美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准的许多静脉铁制剂[124,125]。过去，当高分子量葡聚糖用于静脉内铁治疗时，静脉内给药后报告了罕见的严重或危及生命的过敏反应[126]。然而，目前使用的制剂包括高分子量铁成分，这些严重不良事件的风险较低[127]。与口服给药相比，静脉注射铁可以更快地提高血红蛋白水平和铁储存，提高生活质量，但并不总是更有效[119,128,129]。缺点 - 除了较高的治疗费用外 - 还包括输液相关过敏反应的风险，这意味着必须设置管理这种可能危及生命的情况的设备[127]。此外，建议静脉注射铁有利于口服铁剂治疗更晚期炎症的患者，以绕过铁调素对铁吸收的阻断，尽管临床数据很少证明这一建议的概念。具有更晚期炎症/严重疾病活动的患者经常被排除在评估静脉内铁在IBD中的功效的前瞻性临床试验中。值得注意的是，对各种临床试验结果的回顾性分析表明，治疗前CRP水平与静脉注射铁的治疗反应无显着相关性[115]。

目前有六种静脉注射铁制剂。这些包括右旋糖酐铁，葡萄糖酸铁和蔗糖铁，以及最近获得许可的高分子量化合物ferumoxytol，铁异麦芽糖苷1000和羧基麦芽糖铁[26,130,131]。这些高剂量制剂的结构稳定性高并且仅允许低水平的不稳定铁释放到循环中，导致改善的安全性和更高铁剂量的输注。因此，在大多数患者中，所需的总铁剂量可以在单次输注中提供。

5.2.1.低分子量铁
右旋糖酐铁化合物以稳定的两种形式存在：低（73kDa）和高分子量（165kDa）的复合物。由于后者与过敏性和过敏性反应的风险增加有关[132,133,134,135]，目前只有低分子量的右旋糖酐铁在欧洲销售[136]。这种形式可以在30分钟的最小输注时间内以高达200mg的单剂量给药[137]。以前建议首先给予测试剂量以在提供完全剂量之前检查过敏反应的风险（即，在2-5分钟内0.5mL），但EMA不再推荐这种预防措施[124]。

葡萄糖酸铁（37 kDa）和蔗糖铁（43 kDa）的稳定性低于右旋糖酐铁，这两种铁化合物可以最大单剂量200 mg葡萄糖酸铁（某些国家为300 mg）给药。在不需要测试剂量的情况下，在5-10分钟的输注时间内，最少输注时间为30分钟[138]或62.5毫克铁蔗糖（在一些国家为125毫克）[139]。增加剂量[140]或输注速率[53]会增加不良事件的风险，例如由于不稳定铁释放引起的短暂性低血压。因此，右旋糖酐铁，蔗糖铁和葡萄糖酸铁制剂通常需要以较低剂量多次给药以补充铁储备。

5.2.2.高分子量铁化合物
用于静脉内铁给药的更稳定的铁复合制剂的引入允许输注更高的单剂量，副作用最小，并且由于在给药期间不稳定铁的边缘释放，不需要测试剂量。高度稳定的150kDa复合物铁羧基麦芽糖[141,142,143,144,145]和铁异麦芽糖苷1000 [146,147]允许每次输注控制和安全递送更高剂量的分子铁。羧酸麦芽糖铁可以以高达1000mg的剂量有效地施用，每周一次至少15分钟[146]。由于其稳定的结构，异麦芽糖苷铁1000可以在15分钟内以高达20mg / kg体重的单剂量给药[146]。目前，关于IBD患者缺铁性贫血治疗铁异麦芽糖苷1000的数据有限[129,147]，尽管目前正在进行临床试验。 Ferumoxytol的分子量为721 kDa，可以快速给药相对较大的剂量[148]。最近在美国，印度和欧洲的182个地点进行的III期随机，双盲，安慰剂对照试验评估了给予510 mg剂量的ferumoxytol，然后在2-8天后在231名患有各种胃肠道的患者中进行第二次剂量病情（包括IBD，息肉和结肠癌）。在这项研究中，ferumoxytol是有效的，并且通常对缺铁性贫血患者及口腔补铁不良的潜在胃肠道疾病患者耐受良好[149]。然而，就IBD而言，有人认为ferumoxytol的顺磁性可能会导致磁共振成像（MRI）检查中的干扰[150]，这种干扰可能会妨碍其在IBD患者中的使用，因为MRI检查是一种他们管理中的重要诊断工具。此外，美国不同静脉注射铁产品的比较表明，每个销售单位的ferumoxytol具有最高的不良事件发生率[151]，阻碍了其益处 - 风险比。此外，自2015年3月起，本产品附有关于潜在危及生命的过敏反应的FDA的盒装警告。

尽管不同的副作用谱与大分子铁络合物的各种制剂有关[133]，但输注后最常报告的是瘙痒，呼吸困难，喘息和肌痛[152]。此外，应该注意的是，第一次静脉内给药（没有任何其他症状）后的急性肌痛在几分钟内自发停止（即所谓的Fishbane反应），并且在再次激发时不再复发[152,153]。此外，更具体的副作用包括低血压，心动过速，消化不良，腹泻，喘鸣，恶心，皮肤潮红和眶周水肿。静脉输注铁后很少出现严重的副作用[154]，但可能包括心脏骤停[155]。老年患者的风险增加，并且在输注不再临床使用的高分子量葡聚糖制剂后最常见[156]。因此，建议初始低输注速率，以及在静脉内铁制剂给药期间以及此后至少30分钟密切监测患者的过敏症状[124]。

基于我们对炎症性贫血的途径和特别是铁调素的作用的不断增长的知识，新的治疗策略正在出现，试图通过影响调节铁调素的不同炎症或铁驱动的信号传导途径直接干扰铁调素合成来阻断铁调素活性。表达（如SMAD，STAT3，BMP，BMPR或TMPRSS6）或通过中和循环中的铁调素[57,157,158,159,160]（图1）。此类干预目前正在进行临床研究，但它们只能在炎症或肾功能不全驱动的铁调素升高和随后的巨噬细胞铁潴留的患者中有效，其中铁调素拮抗将导致铁重新分配到循环并将金属输送到红细胞祖细胞。对于在炎症环境中具有真正铁缺乏的患者（这通常是IBD的情况），这样的疗法将不起作用并且补铁仍将是选择的治疗。另一组新药来自脯氨酰 - 羟化酶抑制剂的开发。这些治疗剂引起HIF的稳定化，导致内源性促红细胞生成素形成增加和基于HIF对跨膜铁转运蛋白表达的调节作用刺激铁摄取。这些药物目前正在临床试验中进行调查，主要是为了对抗肾性贫血[161,162,163]。

6.管理证据
我们小组的成员先前进行了系统检索，共发表了2004年1月发布的关于IBD铁治疗的研究，共纳入了2004年3月（即新的高剂量静脉注射铁制剂的时间框架），其中13项前瞻性试验符合纳入标准作为随机对照试验，总共包括2906名患者[164]。本系统评价表明，轻度贫血（血红蛋白≥10g / dL）的IBD患者静脉注射铁通常会导致铁蛋白水平升高，但与短期随访时口服补铁相比血红蛋白浓度不高[129,144,145,165] 。在更加恶化的缺铁性贫血中，当评估基于血红蛋白的增加时，静脉补铁优于口服治疗[128,134,145,165]。

系统评价中静脉内与口服铁补充剂的比较研究未发现血红蛋白正常化有利于使用静脉内铁疗法的任何显着差异，除非考虑到不耐受或口服补充反应不足的患者[164]。在接受TNF抑制剂生物治疗的患者中，可以开具伴随的铁补充剂而不影响疾病进程/活动。此外，最近另一项针对随机对照试验的系统评价，旨在评估药物安全性，证明静脉注射铁剂可能会增加感染风险[166]。该问题还在透析前和透析患者中进行了评估，表明基于铁蛋白基线水平，给药方式（间歇或推注）和所用特定药物的感染风险差异[167,168,169,170,171]。

众所周知，除了WHO对贫血的定义[31]，空腹血样中的TfS低（<20％），血清铁蛋白浓度低于30μg/ L（血清CRP水平在正常范围内或铁蛋白浓度低于100μg/ L且血清CRP水平升高）是适用于随机对照研究中IBD缺铁诊断和评估的实验室检测[164]。

2004年至2017年期间，仅发表了9项关于IBD患者口服补铁的随机对照试验[35,110,128,129,134,138,144,145,165]。口服补充剂似乎耐受性良好，对血红蛋白水平和体内铁参数均有积极影响。从这些研究来看，似乎静脉注射治疗后较轻微的副作用（即腹部不适，腹泻，恶心和呕吐）发生的次数少于口服治疗[128,134,138,144,165]，尽管一项研究未报告任何差异[129]。然而，没有进行基于各种形式的口服补充的副作用的比较。通过对现有数据的检查，很明显没有迹象表明口服补铁会加剧潜在IBD的症状。本系统综述[164]中只有一项研究报告了33例UC患者中有2例（但不是CD患者）的疾病活动恶化。然而，在这项研究中，IBD生活质量评分同时显着改善（p = 0.016）[35]，当评估使用口服补铁的8项研究时，显然有足够的证据表明用于验证IBD中口服补铁的安全性。值得注意的是，一项口服铁麦芽酚的研究表明，这种药物可能是对含有亚铁盐的制剂无反应或不耐受的患者的替代药物[110]，这一观察结果需要在未来的研究中得到证实。

最近的一项系统评价和贝叶斯网络荟萃分析对5个符合条件的随机对照试验进行了总共1143名患者的研究表明，羧基麦芽糖铁是治疗IBD缺铁性贫血最有效的方法，其次是铁蔗糖，铁异麦芽糖苷和口服铁排在第四位[172]。该分析纳入了目前关于缺铁性贫血的IBD患者静脉内铁替代的所有证据，并且是首次系统地和定量地审查该领域文献的尝试。

人们普遍认为，缺铁和共存贫血的人需要接受治疗。然而，关于是否应该在贫血症发生之前开始治疗缺铁是一个争论的话题 - 最近据报道，西班牙门诊队列中37％的IBD患者出现了这种情况[173] - 因为临床数据关于这个问题的试验很少。因此，对缺铁但无贫血的女性进行安慰剂对照，双盲，随机研究表明静脉注射铁剂可使干预组82％的患者疲劳改善，而安慰剂组为47％。在初始铁蛋白浓度低于15 ng / mL的女性中，补铁对疲劳的影响最为明显[174]。最近发表了静脉铁给药对非贫血IBD患者生活质量的类似有益效果[175,176]。因此，这些观察性单中心研究中没有一项包括安慰剂对照，因为安慰剂介导的益处对这类患者群体的生活质量具有高发生率[174,177]。然而，必须记住，非关键的铁补充剂或铁过载可能具有本文所述的一些副作用，包括过敏反应，感染风险或血管内氧化应激以及线粒体功能受损以及随后的疲劳[178]。这导致尚未解决的目标血红蛋白和/或sTfS /铁蛋白水平的治疗起点和终点问题以及贫血的完全矫正对于炎症相关性贫血患者是否是最佳的。然而，患有伴随疾病的患者，例如充血性心力衰竭和由于真正的缺铁导致的疲劳可能会从这种补铁中获益[70]。

7.对临床医生的建议
每个患有IBD的患者都应该确定贫血的原因，特别是同时伴有缺铁的原因。因此，成功治疗后铁缺乏的复发通常是由于初始引发原因（例如，复发性胃肠道或泌尿生殖器出血）的持续或复发，应该适当地进行管理。此外，对于口服或肠胃外铁疗无效的患者，应仔细确定这种失败的原因。

以前，只有当血红蛋白水平突然下降时才会出现贫血的临床症状[37]，相反，如果贫血发展缓慢，患者会适应低血红蛋白水平。这导致了无症状性贫血的概念。事实上，无症状一词似乎反映了这样一个事实：患者和他们的医生都可能忽视身体状况，生活质量，心血管表现和认知功能的损害。因此，慢性贫血的适应过程似乎是对生活质量受损的接受/耐受[37]，慢性疲劳和由贫血引起的体力活动减少/心血管表现可能实际上使腹部IBD患者虚弱甚至担心腹部疼痛。疼痛或腹泻[37]。因此，对IBD患者贫血的纠正所产生的对生活质量和代谢过程的有益影响可能与控制其肠道疾病一样重要[37]。

7.1.口服与静脉补铁
临床指南经常强调，由于易于治疗，患有单纯性缺铁性贫血的患者应该采用口服而非静脉注射铁制剂治疗[179]。在这种情况下，通常建议在100-200毫克/天的元素铁中使用适当剂量治疗成人缺铁，但指南并未考虑许多副作用与剂量有关，可以通过减少来预防在选定的患者中，每天的剂量低至50毫克元素铁，实际上，这可能足以纠正轻度缺铁性贫血[180]。

静脉内给药的适应症包括严重贫血（血红蛋白<10g / dL），对口服铁给药的不耐受或不适当反应，严重的肠道疾病活动以及伴随红细胞生成剂或患者偏好的伴随治疗。如果不满足静脉治疗的这些适应症，可以使用口服铁补充剂。

如果考虑静脉补铁，从临床疗效的角度来看，不推荐使用低剂量方案，因为可能需要在数天或数周内进行多次输注。相反，应考虑采用高剂量方案，以减少输注，增加静脉补铁的便利性和成本效益。

静脉内铁化合物的最佳剂量策略取决于制剂的类型，患者的体重和血红蛋白浓度。校正血红蛋白所需的铁量可以使用Ganzoni方程[181]计算，通常被认为是金标准，尽管这个公式可能低估了当目标血红蛋白为13 g / dL和储存铁为500 mg时所需的铁用于确定个体铁缺乏[129]。由于这个公式在临床实践中不方便[129,144]，已经公布了更简单的总铁需求估算方案[38,182]，包括一个简单的方案来预测铁羧基麦芽糖的个体铁需求[142]，也可用于临床给予其他静脉注射铁剂的实践[38]。值得一提的是，缺铁性贫血患者即使静脉注射铁剂也没有反应（即4周内血红蛋白增加≤2g / dL），在排除其他贫血原因后，还需要重组红细胞生成刺激剂。作为维生素缺乏症[183,184,185]。

7.2.铁补充后患者的监测
最后但同样重要的是，应该记住，补充铁后，IBD中的铁缺乏常复发[143]。因此，定期监测，例如，治疗期间每3个月一次，一旦血红蛋白值正常化并且铁储备得到补充（即预防性治疗），一年后再次定期监测，对评估是否需要再治疗至关重要[73]。这种积极的贫血管理概念不仅可以改善IBD患者的生活质量，而且可以带来经济效益。然而，我们缺乏关于何时停止补铁治疗的可靠数据，以避免铁过载，这可能由于铁催化形成有毒自由基而引起副作用[31]。最近关于透析患者贫血管理的指南表明，铁蛋白水平高达500 ng / mL似乎是安全的，这也可能是IBD和贫血患者管理中有用的上限[186]。

这导致了以下问题：（1）治疗起点和终点（即何时开始补铁治疗以及什么时候停药？）和（2）是否应根据不同的方法区别对待缺铁性贫血。潜在的疾病？从后一点开始，一般来说，基于饮食中铁摄入不足和/或血液流失增加而患有纯缺铁性贫血的受试者以及没有或几乎没有炎症迹象的缺铁性IBD患者应该首先被推荐给口服铁疗法。但是，这样的建议可能会有一些警告。口服铁替代疗法在伴随炎症的情况下效率可能有限，这通常与铁调素浓度增加有关，导致对铁疗法的反应受损[84,187]。然而，在炎症环境中真正的铁缺乏导致铁调素减少并且能够使十二指肠铁吸收，尽管程度低于健康对照个体[21,62,63]。其次，补铁可能是传染病地方性负担区域或活动性感染患者的问题，因为铁是许多微生物的必需生长因子，也会对抗菌免疫反应产生影响[188]。因此，膳食铁强化策略与感染风险增加有关，如疟疾，细菌性脑膜炎，细菌性肺炎和病毒性腹泻以及感染相关死亡率上升[189,190]。

7.3.铁补充的一般注意事项
虽然血红蛋白的正常化似乎是缺乏炎症的缺铁性贫血患者的合理读数[31]，回顾性数据，主要来自慢性肾病患者，其特点是低度炎症，表明与轻度贫血患者相比，血红蛋白正常化似乎与死亡率增加相关[28,191,192]。这导致了不同社会的建议，即在存在炎症性疾病（包括癌症或自身免疫性疾病）的情况下，目标血红蛋白浓度应略低于正常水平[28,31]。然而，这是来自观察性研究的数据的推断，并且对于IBD患者是否也是如此也是未知的。

重要的是，静脉补铁治疗后，可能由游离铁释放引起的危及生命的反应很少见[127,193]。因此，应该采用实际建议来最小化过敏反应的风险，例如，通过评估任何先前的不良反应，多种药物过敏或严重的特应性反应。此外，可以考虑降低输注速率以及维持配备有复苏设施的适当人员配备的场所[127]。一个未完全理解的问题是某些患者发生低磷血症，特别是与铁 - 羧基麦芽糖给药有关。不常见的是，低磷血症可能变得严重且危及生命，并且可能与FWF23和维生素D途径的改变有关，尽管该网络的细节以及识别危险患者的措施迄今为止尚无法获得[194]。

除非缺铁严重，否则患有炎性疾病的患者对口服铁疗法的反应很差。较新的铁制剂，如铁麦芽糖，已被证明能够纠正静息性IBD患者的轻度贫血[110]，但是在IBD炎症中是否也是如此，仍有待确定。然而，在基于铁限制性红细胞生成的炎症和贫血患者以及非炎症驱动的严重缺铁性贫血患者中，需要快速恢复耗尽的铁储备，静脉注射铁似乎是首选治疗方法。尽管如此，来自后一概念证明的研究证据相当恐怖[179]，我们仍然缺乏前瞻性试验的数据，这些试验是关于静脉内铁制剂对更晚期炎症患者的疗效。

8.结论
在这里，我们总结了缺铁在IBD环境中的影响和病理生理学。提供诊断标准以及区分功能性和真实性铁缺乏的方法。我们还讨论了目前可用的药物，并评论了治疗IBD患者的医生应该考虑的问题。因此，治疗医师需要更多地关注贫血和缺铁的管理，以改善IBD患者的整体健康状况 - 实际上并没有得到应有的重视。虽然我们缺乏铁补充策略对IBD病程影响的知识，但炎症的控制对于治疗这种肠道疾病的贫血至关重要。

鉴于过去十年内引入的新型静脉注射高剂量铁替代方案，对于静息疾病阶段轻度和无并发症缺铁性贫血（血红蛋白≥10g / dL）的IBD患者，首选口服铁治疗除非先前的并发症已经过观察到，包括反应不充分（4周内血红蛋白增加<2 g / dL）[195]。对于加重缺铁性贫血或扩张IBD（血红蛋白<10 g / dL）的患者，静脉补铁可能是有利的，因为炎症会阻碍肠道铁的吸收[27,196,197]。此外，根据现有数据，铁疗法可与TNF抑制剂同时给药[198]，这是一类广泛用于IBD治疗的药物[199]。当使用静脉注射铁制剂时，医生必须注意输注相关的副作用和低磷血症的风险。此外，迫切需要对患有更晚期炎症的患者进行静脉内铁制剂的功效研究。

最后，应该强调的是，铁补充后铁缺乏常常会复发[143]，特别是当IBD活动得不到很好控制时，应该强调定期监测以评估是否需要再治疗[73]。然而，我们仍缺乏何时停止补铁治疗的可靠数据，以避免因铁过载引起的副作用。因此，有必要对来自不同学科的科学家和医生进行大规模，精心设计的协作性前瞻性试验，以评估与缺铁性贫血相关的IBD管理的真正影响。

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