珍屯医学

标题: 非典型溶血性尿毒症 [打印本页]

作者: 大江 时间: 2018-12-25 00:01
标题: 非典型溶血性尿毒症
非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）是一种极为罕见，危及生命的进行性疾病，常常具有遗传成分。在大多数情况下，它是由补体系统的慢性，不受控制的激活引起的，[1] [2]是人体免疫系统的一个分支，可以破坏和去除外来颗粒。[3]该疾病影响儿童和成人，其特征是全身性血栓性微血管病（TMA），全身小血管中形成血凝块，可导致中风，心脏病发作，肾衰竭和死亡。[1] [ 4] [5]补体系统激活可能是由于补体调节蛋白（因子H，因子I或膜辅因子蛋白）的突变，[5] [6]或偶尔由于获得这些补体系统组分的中和自身抗体抑制剂，例如抗因子H抗体[7]：1933尽管使用了支持性治疗，但历史上估计有33-40％的患者在首次临床治疗aHUS时死亡或发展为终末期肾病（ESRD）。包括随后的复发，尽管血浆置换或血浆输注（PE / PI），但在诊断后的第一年内，总共约三分之二（65％）的患者死亡，需要透析或有永久性肾损伤。[6]

目录
1 症状和体征
1.1 合并症
2 机制
3 诊断
4 治疗
4.1 血浆置换/输注
4.2 依库珠单抗
4.3 透析
4.4 肾移植
5 预后
6 流行病学
7 社会与文化
7.1 命名
7.2 研究方向
8 参考

体征和症状
补体介导的TMA的临床症状和体征可包括腹痛，[8]混淆，[8]疲劳，[5]水肿（肿胀），[9]恶心/呕吐[10]和腹泻[11]。 aHUS经常出现不适和疲劳，以及微血管病性贫血。[7]：1931然而，严重的腹痛和血性腹泻是不寻常的。[7]：1931年实验室测试也可能显示血小板水平低（血液中的细胞）帮助凝血），[1]升高的乳酸脱氢酶（LDH，一种从受损细胞释放的化学物质，因此是细胞损伤的标志物），[6]触珠蛋白减少（表明红细胞破裂），[6]贫血（低红细胞计数）/裂片细胞（红细胞受损），[1] [6]肌酐升高（指示肾功能不全），[12]和蛋白尿（指示肾损伤）。[13]患有aHUS的患者经常突然出现全身症状和症状，如急性肾功能衰竭，[1]高血压（高血压），[5]心肌梗塞（心脏病发作），[14]中风，[8]肺部并发症，[14]胰腺炎（胰腺炎症），[10]肝坏死（肝细胞或组织死亡），[5]脑病（脑功能障碍），[5]癫痫发作，[15]或昏迷[16]。神经系统，心脏，肾脏和胃肠道（GI）器官的衰竭以及死亡可能在任何时候都是不可预测的，无论是很快还是长期出现症状或无症状的疾病进展。[1] [13] [17] [18 ] [19]例如，大约六分之一的aHUS患者最初会出现蛋白尿或血尿而没有急性肾功能衰竭。[13]在出现症状和体征后存活的患者会忍受慢性血栓和炎症状态，这使得他们中的许多人突然出现突然血液凝固，肾衰竭，其他严重并发症和过早死亡的风险[9] [20]。

合并症
虽然许多患者将单纯疱疹病毒作为单一疾病，但合并症很常见。在一项研究中，25％（47/191）没有aHUS家族史的患者被发现患有共存的疾病或病症。本研究中的合并症包括恶性高血压（30％），有移植史的TMA（23％），与妊娠相关的TMA（21％），肾小球病（17％），全身性疾病如系统性红斑狼疮（SLE）或进行性系统性硬化症（PSS）（6％）和恶性肿瘤（1％）。[5]补体调节蛋白中存在突变，或编码这些蛋白的基因中的疾病相关变异（即，大多数合并症患者以及aHUS作为单一疾病的患者）表明存在与正常遗传的偏差。这些因子的编码可能导致TMA的遗传易感性。如此倾向的个体可能具有由已知的疾病触发因素之一（例如，感染，妊娠，手术，创伤）以及其他全身性疾病（例如，恶性高血压，SLE，癌症）引起的HUS事件。

机制
在健康个体中，补体被用于攻击外来物质，补体系统受到高度调节，以防止其损害健康的组织和器官。[1] [17]然而，在大多数患有aHUS的患者中，已经证明补体的慢性，不受控制和过度激活可以由抗因子H自身抗体的产生或来自几种补体调节蛋白中的任何一种的遗传突变（例如，因子H，因子）引起。 HR1或HR3，膜辅因子蛋白，因子I，因子B，补体C3和血栓调节蛋白）。[17]这导致血小板活化，损伤内皮细胞（血管中的细胞）和白细胞活化，导致全身性TMA，表现为血小板计数减少，溶血（红细胞破坏），多器官损伤，通常是死亡。[13] [18] [21]

诊断
aHUS不是导致系统性TMA的唯一病症，这一事实使鉴别诊断变得至关重要。从历史上看，引起TMA的疾病的临床诊断分为一大类（除了aHUS），包括血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和产志贺毒素的大肠杆菌溶血性尿毒症综合征（STEC-HUS）。[18] [20]然而，现在可以理解，尽管aHUS，STEC-HUS和TTP具有相似的临床表现，但它们具有不同的原因，并且可以进行特定测试以区分这些疾病。此外，还有其他条件可能导致TMA作为次要表现;这些实体包括系统性红斑狼疮（SLE），恶性高血压，进行性系统性硬化症（PSS，也称为硬皮病），妊娠相关的HELLP（溶血，肝功能不全和低血小板）综合征，以及毒性药物反应（例如，可卡因，环孢菌素或他克莫司）。然而，对于出现全身性TMA的患者，应怀疑aHUS，并应进行适当的诊断检查。

aHUS的神经和肾脏相关症状和体征与TTP重叠[12] [22]。然而，与aHUS不同，TTP主要是一种自身免疫性疾病，其中抑制性自身抗体的存在导致ADAMTS13的严重缺乏，ADAMTS13是一种将von Willebrand因子（vWf）（一种参与血液凝固的大蛋白）切割成较小的片段。 21] （TTP也可能是一种遗传性疾病，其特征是ADAMTS13基因突变导致严重的ADAMTS13缺乏。这种ADAMTS13缺乏的先天性原因称为Upshaw-Schülman综合征。[23]）实验室检测显示ADAMTS13活性水平≤5％是指示TTP。[21]

同样，aHUS的胃肠道（GI）体征和症状与STEC-HUS的症状和症状重叠。[11] [24] [25]应测试患有腹泻或其他胃肠道症状的患者的粪便样本的STEC和志贺毒素的存在。然而，诊断STEC-HUS所需的志贺毒素的阳性鉴定并不排除aHUS。然而，在适当的临床环境中，对志贺毒素的阳性鉴定使得aHUS不太可能。[12] [25]

治疗
血浆交换/输注
虽然经常使用血浆交换/输注（PE / PI），但是在aHUS中没有对其安全性或功效的对照试验。尽管PE / PI通常部分控制某些患者的aHUS的某些血液学表现，但其诱导总疾病缓解的效果尚未得到证实。 PE / PI与重大安全风险相关，包括感染风险，过敏反应，血栓形成，血管通路丧失和生活质量差。[22] [26]重要的是，终末补体激活已被证实长期存在于aHUS患者的血小板表面，这些患者在接受慢性PE / PI时似乎具有良好的临床表现[9] [27]。

欧洲儿童研究小组针对HUS发布的指南建议快速给予血浆置换或血浆输注（PE / PI），每天强化给药5天，然后降低频率。[22]然而，由于支持其使用的“低”或“非常低”的证据质量，美国血浆置换协会提供血浆置换治疗aHUS的“弱”建议。尽管一些患者的红细胞和血小板计数有所改善，但血浆疗法通常不会导致完全缓解。[28]

依库珠单抗
Eculizumab似乎可用于非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。[29] 2011年9月，美国食品和药物管理局（FDA）批准它作为治疗aHUS患者的孤儿药。[30]这项批准是基于两项17人和20人的小型前瞻性试验。[29]在英国，NICE根据五种证据来源（包括FDA使用的证据来源）发布了使用依库珠单抗治疗aHUS的指南[31]。未发现随机对照试验。所有前瞻性研究均为2期，开放标签，非随机，单臂研究，包括具有不同临床基线特征的患者。前瞻性研究持续26周;然而，在长期延伸研究中，允许患者继续使用依库丽单抗治疗。

透析
患有ESRD的aHUS患者通常服用终身透析，其5年生存率为34-38％[32] [33]，感染占死亡人数的14％[34]。这些患者仍然存在该疾病的非肾脏全身并发症的持续风险。

肾移植
尽管其在aHUS患者中的使用历史，但肾移植并未解决导致进行性全身性TMA的持续和不受控制的补体激活。多达90％的aHUS患者在移植器官中经历TMA，导致移植失败。[11] [35]经历过肾移植的患者仍然存在神经，胃肠和心血管并发症的风险，并且重要的是，过早死亡。肾移植后，与aHUS相关的持续，不受控制的慢性补体激活导致66％的儿童和55％的成人移植物丢失，以及持续的炎症和TMA对其他器官的损害[1] [5]。由于实体器官的供应有限，联合肝肾移植仅适用于极少数患者。此外，还有很大的近期死亡风险，许多医生和患者认为这种风险过高。[1]近年来，一些移植中心已开始向接受肾移植的TMA患者施用依库丽单抗。该策略有效预防这些患者的TMA复发。[36]

预测
患有aHUS的患者预后极差。在最常见的aHUS基因突变患者中，第一年内出现阴性结果（例如需要透析，永久性肾损伤，死亡）的患者比例上升至70％。[6]然而，无论突变状态如何，都可能发生突然的发病率和死亡率。 aHUS可以在任何年龄出现，超过40％的病例在18岁之后首次报告。[5]一项研究中最早的表现是83岁。[5]如上所述，对于接受ESRD的aHUS患者进行肾移植很少被考虑，因为高达90％的患者移植器官中由于TMA复发导致的移植物丢失率很高[11] [35]。因此，大多数患有ESRD的aHUS患者接受慢性透析，这与显着的发病率和预后恶化有关。[11]已经尝试对aHUS患者进行肝肾联合移植，尽管这种高风险手术的死亡率接近50％[37]。

对于患有疲劳，肾脏并发症，高血压，神经损伤，胃肠道不适，静脉通路部位凝血以及最终死亡的aHUS患者，生活质量非常差。[6]据报道，PE / PI还存在严重的安全风险，并且由于需要广泛的血管通路和频繁给药，因此对患者的生命具有高度破坏性。[12] [38]

流行病学
aHUS可以被遗传或获得，并且似乎不会因种族，性别或地理区域而异。[17] 正如预期的一种超罕见疾病，有关aHUS患病率的数据非常有限。一项涉及167名儿科患者的欧洲溶血性尿毒综合征（HUS）登记处的一份出版物记录了每百万人口3.3例的儿科患病率。[39]

社会与文化
命名
非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）也被称为腹泻阴性溶血性尿毒症综合征（D-HUS）。[40]：2170

研究方向
患者倡导团体一直在帮助确定研究重点。[41]

参考
Loirat C, Noris M, Fremeaux-Bacchi V (2008). "Complement and the atypical hemolytic uremia syndrome in children". Pediatr Nephrol. 23: 1957–1972. doi:10.1007/s00467-008-0872-4. PMID 18594873.
Nester, Carla M.; Thomas, Christie P. (8 December 2012). "Atypical hemolytic uremic syndrome: what is it, how is it diagnosed, and how is it treated?". ASH Education Program Book. 2012 (1): 617–625. doi:10.1182/asheducation-2012.1.617. ISSN 1520-4391.
Walport, MJ; Rosen, Fred S.; Walport, Mark J. (2001). "Complement". N Engl J Med. 344 (14): 1058–1066. doi:10.1056/NEJM200104053441406. PMID 11287977.
Hosler GA, Cusumano AM, Hutchins GM (2003). "Thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome are distinct pathologic entities. A review of 56 autopsy cases". Arch. Pathol. Lab. Med. 127 (7): 834–9. doi:10.1043/1543-2165(2003)127<834:TTPAHU>2.0.CO;2. PMID 12823037.
Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, et al. (October 2010). "Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype". Clin J Am Soc Nephrol. 5 (10): 1844–59. doi:10.2215/CJN.02210310. PMC 2974386. PMID 20595690.
Caprioli, J; Noris, M; Brioschi, S; Pianetti, G; Castelletti, F; Bettinaglio, P; Mele, C; Bresin, E; Cassis, L; Gamba, S; Porrati, F; Bucchioni, S; Monteferrante, G; Fang, CJ; Liszewski, MK; Kavanagh, D; Atkinson, JP; Remuzzi, G; International Registry of Recurrent Familial HUS/TTP (2006). "Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome". Blood. 108 (4): 1267–1279. doi:10.1182/blood-2005-10-007252. PMC 1895874. PMID 16621965.
Hoffman, R; Benz, EJ; Silberstein, LE; Heslop, H; Weitz J; Anastasi, J. (2012). Hematology: Basic Principles and Practice (6th ed.). Elsevier. ISBN 978-1-4377-2928-3.
Ohanian, M; Cable, C; Halka, K (2011). "Eculizumab safely reverses neurologic impairment and eliminates the need for dialysis in severe atypical hemolytic uremic syndrome". Clin Pharmacol Adv App. 5: 687–696.
Stahl, AL; Vaziri-Sani, F; Heinen, S; Kristoffersson, AC; Gydell, KH; Raafat, R; Gutierrez, A; Beringer, O; Zipfel, PF; Karpman, D. (2008). "Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement depositionn on platelets and their activation". Blood. 111 (11): 5307–5315. doi:10.1182/blood-2007-08-106153. PMID 18268093.
Dragon-Durey, M-A; Sethi, SK; Bagga, A; Blanc, C; Blouin, J; Ranchin, B; André, JL; Takagi, N; Cheong, HI; Hari, P.; Le Quintrec, M.; Niaudet, P.; Loirat, C.; Fridman, W. H.; Frémeaux-Bacchi, V. (2010). "Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome". J Am Soc Nephrol. 21 (12): 2180–2187. doi:10.1681/ASN.2010030315. PMC 3014031. PMID 21051740.
Zuber, J; Le Quintrec, Moglie; Sberro-Soussan, Rebecca; Loirat, Chantal; Frémeaux-Bacchi, Véronique; Legendre, Christophe (2011). "New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome". Nature Reviews Nephrology. 7 (1): 23–25. doi:10.1038/nrneph.2010.155. PMID 21102542.
Ariceta, G; Besbas, N; Johnson, S; Karpman, D; Landau, D; Licht, C; Loirat, C; Pecoraro, C; Taylor, CM; Van De Kar, Nicole; Vandewalle, Johan; Zimmerhackl, Lothar B.; European Paediatric Study Group for HUS (2009). "Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome". Pediatr Nephrol. 24 (4): 687–696. doi:10.1007/s00467-008-0964-1. PMID 18800230.
Sellier-Leclerc, AL; Fremeaux-Bacchi, V; Dragon-Durey, MA; Macher, MA; Niaudet, P; Guest, G; Boudailliez, B; Bouissou, F; Deschenes, G; Gie, S.; Tsimaratos, M.; Fischbach, M.; Morin, D.; Nivet, H.; Alberti, C.; Loirat, C.; French Society of Pediatric Nephrology (2007). "Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome". J Am Soc Nephrol. 18 (8): 2392–2400. doi:10.1681/ASN.2006080811. PMID 17599974.
Sallee, M; Daniel, L; Piercecchi, MD; Jaubert, D; Fremeaux-Bacchi, V; Berland, Y; Burtey, S (2010). "Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS". Nephrol Dial Transplant. 25 (6): 2028–2032. doi:10.1093/ndt/gfq160. PMID 20305136.
Neuhaus, TJ; Calonder, S; Leumann, EP (1997). "Heterogeneity of atypical haemolytic uraemic syndromes". Arch Dis Child. 76 (6): 518–521. doi:10.1136/adc.76.6.518. PMC 1717216. PMID 9245850.
Noris, M; Remuzzi, G (2005). "Hemolytic uremic syndrome". J Am Soc Nephrol. 16 (4): 1035–1050. doi:10.1681/ASN.2004100861. PMID 15728781.
Noris, M; Remuzzi, G (2009). "Atypical hemolytic-uremic syndrome". N Engl J Med. 361 (17): 1676–1687. doi:10.1056/NEJMra0902814. PMID 19846853.
Benz, K; Amann, K (2010). "Thrombotic microangiopathy: new insights". Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 19 (3): 242–247. doi:10.1097/MNH.0b013e3283378f25. PMID 20186056.
Mache, CJ; Acham-Roschitz, B.; Fremeaux-Bacchi, V; Kirschfink, M; Zipfel, PF; Roedl, S; Vester, U; Ring, E (2009). "Complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome". CJASN -- Clin J Amer Soc Nephrol. 4 (8): 1312–1316. doi:10.2215/CJN.01090209. PMC 2723971.
Zipfel, PF; Heinen, S; Skerka, C (2010). "Thrombotic microangiopathies:new insights and new challenges". Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 19 (4): 372–378. doi:10.1097/MNH.0b013e32833aff4a. PMID 20539230.
Tsai, H-M (2010). "Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura". Int J Hematol. 91 (1): 1–19. doi:10.1007/s12185-009-0476-1. PMC 3159000. PMID 20058209.
George, JN (2010). "How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura". Blood. 116 (20): 4060–4069. doi:10.1182/blood-2010-07-271445. PMID 20686117.
Moake, JL (2004). "von Willebrand factor, ADAMTS-13, and thrombotic thrombocytopenic purpura". Semin Hematol. 41 (1): 4–14. doi:10.1053/j.seminhematol.2003.10.003. PMID 14727254.
Fang CJ, Fremeaux-Bacchi V, Liszewski MK, et al. (2008). "Membrane cofactor protein mutations in atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS), fatal Stx-HUS, C3 glomerulonephritis, and the HELLP syndrome". Blood. 111 (2): 624–632. doi:10.1182/blood-2007-04-084533. PMC 2200836. PMID 17914026.
Bitzan, M; Schaefer, Franz; Reymond, Didier (2010). "Treatment of typical (enteropathic) hemolytic uremic syndrome". Semin Thromb Hemostas. 36 (6): 594–610. doi:10.1055/s-0030-1262881. PMID 20865636.
Michon, B; Moghrabi, A; Winikoff, R; Barrette, S; Bernstein, ML; Champagne, J; David, M; Duval, M; Hume, HA; Robitaille, Nancy; Bélisle, André; Champagne, Martin A. (2007). "Complications of apheresis in children". Transfusion. 47 (10): 1837–1842. doi:10.1111/j.1537-2995.2007.01405.x. PMID 17880609.
Licht, C; Pluthero, FG; Li, L; Christensen, H; Habbig, S; Hoppe, B; Geary, DF; Zipfel, PF; Kahr, WH (2009). "Platelet-associated complement factor H in healthy persons and patients with atypical HUS". Blood. 114 (20): 4538–4545. doi:10.1182/blood-2009-03-205096. PMID 19704120.
Szczepiorkowski, ZM; Winters, Jeffrey L.; Bandarenko, Nicholas; Kim, Haewon C.; Linenberger, Michael L.; Marques, Marisa B.; Sarode, Ravindra; Schwartz, Joseph; Weinstein, Robert; Shaz, Beth H.; Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis (2010). "Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice- evidence based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society of Apheresis". J Clin SPheresis. 25 (3): 83–177. doi:10.1002/jca.20240. PMID 20568098.
Keating, GM (December 2013). "Eculizumab: a review of its use in atypical haemolytic uraemic syndrome". Drugs. 73 (18): 2053–66. doi:10.1007/s40265-013-0147-7. PMID 24249647.
"FDA approves Soliris for rare pediatric blood disorder: Orphan drug receives second approval for rare disease", FDA, 23 September 2011, retrieved 25 June 2015
"Eculizumab for treating atypical haemolytic uraemic syndrome | Guidance and guidelines | NICE". www.nice.org.uk.
Collins, AJ; Foley, Robert N.; Herzog, Charles; Chavers, Blanche M; Gilbertson, David; Ishani, Areef; Kasiske, Bertram L.; Liu, Jiannong; Mau, Lih-Wen; McBean, Marshall (2010). "Excerpts from the US Renal Data System 2009 annual report". Am J Kidney Dis. 55: S1–S7. doi:10.1053/j.ajkd.2009.10.009. PMC 2829836.
"European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Registry". ERA-EDTA Registry Annual Report 2009. The Netherlands: Academic Medical Center, Department of Medical Informatics. 2011.
Klevens, RM; Edwards, JR; Andrus, ML; Peterson, KD; Dudeck, MA; Horan, TC; NHSN Participants in Outpatient Dialysis Surveillance (2008). "Dialysis surveillance report: National Healthcare Safety Network (NHSN)- data summary for 2006". Semin Dial. 21 (1): 24–28. doi:10.1111/j.1525-139X.2007.00379.x. PMID 18251954.
Kavanagh, D; Richards, A; Goodship, T; Jalanko, H (2010). "Transplantation in atypical hemolytic uremic syndrome". Semin Thromb Hemost. 36 (6): 653–659. doi:10.1055/s-0030-1262887. PMID 20865642.
Nester, C; Stewart, Z; Myers, D; Jetton, J; Nair, R; Reed, A; Thomas, C; Smith, R; Brophy, P (2011). "Pre-emptive eculizumab and plasmapheresis for renal transplant in atypical hemolytic syndrome". Clin J Am Soc Nephrol. 6 (6): 1488–1494. doi:10.2215/CJN.10181110. PMC 3109948. PMID 21617085.
Bresin, E; Daina, E; Noris, M; Castelletti, F; Stefanov, R; Hill, P; Goodship, TH; Remuzzi, G; International Registry of Recurrent Familial HUS/TTP (2006). "Outcome of renal transplantation in patients with non- Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background". Clin J Am Soc Nephrol. 1 (1): 88–99. doi:10.2215/CJN.00050505. PMID 17699195.
Bouts, A; Monnens, Leo; Davin, Jean-Claude; Struijk, Geertrude; Spanjaard, Lodewijk (2011). "Insufficient protection by Neisseria meningitidis vaccination alone during eculizumab therapy". Pediatr Nephrol. 26 (10): 1919–1920. doi:10.1007/s00467-011-1929-3. PMC 3163808. PMID 21643943.
Zimmerhackl, LR; Besbas, N; Jungraithmayr, T; Van De Kar, N; Karch, H; Karpman, D; Landau, D; Loirat, C; Proesmans, W; Prüfer, Friederike; Rizzoni, Gianfranco; Taylor, Mark; European Study Group for Haemolytic Uraemic Syndromes Related Disorders (2006). "Epidemiology, clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syndrome". Semin Thromb Hemost. 32 (2): 113–120. doi:10.1055/s-2006-939767. PMID 16575686.
Kaushansky, K; Lichtman, M; Beutler, E; Kipps, T; Prchal, J; Seligsohn, U. (2010). Williams Hematology (8th ed.). McGraw-Hill. ISBN 978-0071621519.
Woodward, Len (2016). "An innovative and collaborative partnership between patients with rare disease and industry-supported registries: the Global aHUS Registry". Orphanet Journal of Rare Diseases. 11: 154. doi:10.1186/s13023-016-0537-5.

欢迎光临珍屯医学 (https://zhentun.com/)