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标题: 先天性肌强直（非营养不良性肌强直综合征） [打印本页]

作者: 大江 时间: 2019-1-9 00:05
标题: 先天性肌强直（非营养不良性肌强直综合征）
先天性肌强直，是一种先天性神经肌肉通道病，影响骨骼肌（用于运动的肌肉）。这是一种遗传性疾病。该疾病的标志是开始收缩终止失败，通常被称为肌肉延迟松弛（肌强直）和僵硬。[1]症状包括自主收缩（肌强直）后肌肉延迟松弛，还可能包括僵硬，肥大（肿大），某些形式的疾病（来自某些基因突变）的短暂无力，严重的咬肌痉挛和痉挛。这种情况有时被称为“fainting goat syndrome”，因为当出现突然的刺激时，它会导致晕倒山羊的同名“昏厥”。值得注意的是，先天性肌强直与恶性高热（MH）无关。

目录
1 症状
1.1 表型变异
1.1.1 温度
1.2 热身现象
2 遗传学
3 病理生理学
4 诊断
4.1 类型
4.2 可能导致肌强直或类似症状的其他疾病
5 治疗
6 流行
7 研究
8 参考

症状
所述延长的肌肉收缩，其最常发生在隐性突变腿部肌肉，和更通常在手，脸，并在显性突变眼睑，[2]通常是由不活动增强，并且在一些形式是通过重复运动缓解被称为“热身效应”。休息时，这种效果通常会迅速减弱。一些患有先天性肌强直的个体由于急促运动或在失去平衡后无法稳定自己而容易摔倒。在跌倒期间，患有先天性肌强直的人可能会经历部分或完全的严重麻痹，一旦事件结束就会迅速消退。但是，落入冷水可能会使人在淹没期间无法移动。与肌强直性山羊一样，由于冲动性，儿童比成年人更容易摔倒。

先天性肌强直的两种主要类型的特征在于其症状的严重程度和遗传方式。贝克尔病通常出现在儿童时期晚于汤姆森病，并导致更严重的肌强直，肌肉僵硬和短暂的虚弱。[3]虽然肌强直本身通常与疼痛无关，但可能会出现痉挛或肌痛。[3]患有贝克尔病的人经常会经历肌肉无力的暂时性攻击，特别是在手臂和手中，经过休息后的运动引起。随着时间的推移，它们也可能会出现轻微的，永久性的肌肉无力。[4]在患有Thomsen病的人中没有观察到这种肌肉无力。然而，近来，随着更多导致先天性肌无力的个体突变被鉴定，这些有限的疾病分类正变得不太广泛使用。

儿童的早期症状可能包括：

吞咽困难
作呕
僵硬的动作，当它们重复时会改善
经常摔倒
在剧烈收缩或哭泣后打开眼睑的困难（冯格雷夫的征兆）[5]

可能的并发症包括：

吸入性肺炎（由吞咽困难引起）
婴儿频繁窒息或呕吐（也是由吞咽困难引起的）
腹肌无力
慢性关节问题
因跌倒而受伤

表型变异
Thomsen和Becker myotonia都具有高表型变异性。症状的严重程度可以在个体之间和个体本身的整个生命中变化很大。这可能部分是因为目前已知的130多种不同的突变可以引起疾病，每种突变都有自己的特异性，也因为先天性肌无力是一种离子通道疾病，离子通道对内部和外部环境因素敏感。已有研究表明，妊娠[6]和使用利尿剂[7]会加重肌强直，这两种情况都与二价阳离子如镁和钙的缺失有关[8]。进一步表明，在离体大鼠肌肉中药理学诱导的肌强直，可以通过增加细胞外培养基的镁和钙含量来抑制肌强直[9]。这也已被证明可用于分离的人体肌肉。[10]

众所周知，肾上腺素/肾上腺素使大多数患有这种疾病的个体的肌强直症更加严重，患有先天性肌强直的人在肾上腺素被释放的特别紧张的情况下可能会突然增加活动难度。

由于这种疾病的无形性，患有先天性肌强直的人经常看起来非常健康和身体健全，一般和医学上普遍缺乏对这种疾病的了解，而且往往是由个人自己，以及潜在的与症状不一致，许多患有先天性肌强直的人由于其疾病的影响，曾经历过一定程度的社会迫害。

温度
许多患者报告温度可能会影响症状的严重程度，特别是感冒是一种加重因素。[11]然而，关于这个问题存在一些科学争论，有些人甚至报告冷可能会缓解症状。[12]

热身现象
这种现象与Thomsen于1876年的疾病一起被描述，但其病因尚不清楚。

患者报告先天性肌强直可能以下列方式出现（这是来自第一手经验）。如果该人久坐不动然后决定走上一组楼梯，在第三或第四步，他们的腿部肌肉开始变得明显变硬，要求他们几乎减速到完全停止。但随着肌肉松弛，几步之后，它们可以再次以正常速度开始爬上台阶。如果这个人参加任何类型的运动，必须进行良好的热身运动。否则，如果他们需要快速和集中地使用他们的肌肉，例如在短距离比赛或篮球比赛中，他们的肌肉会冻结，导致他们减速或几乎完全停止。但是一旦肌肉热身，他们就能再次正常运作。这可能发生在各种肌肉中，甚至在诸如舌头的肌肉中也是如此。例如，如果一个人暂时没有说话然后想说话，他们的舌头可能会先僵硬，导致话语出现一点点乱码，但在试图说话几秒钟后，舌头肌肉就会松动然后他们可以在他们正在交谈的剩余时间内正常说话。

患者报告肌肉的反复收缩减轻了每次收缩引起的肌强直，使得在相同肌肉收缩几次后几乎不存在肌强直。效果持续约五分钟。[13]已经有几种提出这种现象的机制，但没有一种是决定性的;一种理论认为Na + / K + -ATP酶在肌强直活动期间通过增加肌细胞胞质中的细胞内Na +而增加Na + / K + -ATP酶的活性。然而，在通过输注Na + / K + -ATP酶阻断剂哇巴因阻断腋下Na + / K + -ATP酶的患者的实验中，没有观察到对预热的影响。[14]另一个理论是肌肉中剩余的少数功能性氯离子通道可能随着肌肉活动的增加而变得更加活跃。[15]但是，这并未得到广泛认可。

已经提出，存在于骨骼肌中的Na +通道1.4的失活可以在预热现象中起重要作用。特别是，信道的慢速失活被认为具有与预热相关的空间和时间延伸，因此可能提供合理的原因。[16]

遗传学
该病症由编码ClC-1氯通道的基因（CLCN1）的部分突变引起，导致肌纤维膜对刺激具有异常夸大的反应（过度兴奋）。

据报道，有三例患者被诊断患有Thomsen肌无力症，并且在基因检测中证实氯化物基因没有突变，而是在电压门控钠通道（SCN4A）的α亚基中[17]。与氯离子通道突变一样，钠通道突变的患者可能具有非常多样的表型，使得诊断更加困难。

病理生理学
先天性肌强直通过基因CLCN1中的功能丧失突变而在人类中引起。这是编码蛋白质CLCN1的基因，其形成ClC-1氯离子通道，对骨骼肌细胞的正常功能至关重要。该基因还与马和山羊的病情有关。

简而言之，由于缺乏足够的功能性氯离子通道，肌肉纤维膜变得过度兴奋并且在比正常肌纤维刺激更长时间时继续具有电活性（发射动作电位）。这导致肌肉的长时间收缩/延迟松弛。

功能失调的Cl-通道位于肌纤维膜中，不影响支配肌肉的运动神经。然而，许多研究表明肌肉纤维的去神经支配会改变静息膜的电导，但这是否会影响肌肉中的肌强直，这一问题一直备受争议，实验结果尚无定论。[18]

在骨骼肌纤维中，存在具有高表面积与体积比的大横向小管系统。骨骼肌活动的开始与动作电位的起始和传播相关，再次与K +向细胞外液和横向小管系统的外流相关。当引发许多动作电位时，随后更多的K +从细胞排出到横向管状系统中。根据能斯特方程，当K +在横向管状系统中累积时，K +（EK +）的平衡电位通常在-80 mV附近变得更加去极化（去极化）。在骨骼肌纤维中，Cl-的平衡电位约为-80 mV，等于静息时K +的平衡电位。 Cl-在-80 mV附近向平衡电位移动，而钾在活动期间向平衡电位移动的去极化程度超过-80 mV。这导致在重复动作电位期间纤维的膜极化电极略微更多，参见Goldman方程。与每个动作电位期间的K +电导相比，Na +电导仅短暂升高，这就是K +在很大程度上决定膜电位（Cl-在休息期间被动分布）的原因。在先天性肌强直的情况下，允许Cl-穿过膜朝向其平衡电位移动的氯离子通道是有缺陷的，因此K +是决定膜电位的唯一离子，并且越来越多的K +在横向管状系统中累积。每个后续动作电位纤维去极化，直到膜电位足够接近自发活动的动作电位阈值[19]自发动作电位可能出现几秒钟，导致延迟放松，这是肌强直的标志。停止自发活动与钠通道失活有关（Nav1.4）。

诊断
类型
存在两种类型的先天性肌强直，常染色体显性形式和常染色体隐性形式。常染色体显性遗传性肌强直（OMIM＃160800）也被称为Thomsen病，仅次于丹麦/德国医生Asmus Julius Thomas Thomsen（1815-1896），他自己患有这种疾病，并在医学文献中写过它的第一个描述（1876年））[20]常染色体隐性遗传性肌强直（OMIM＃255700）也被称为全身性肌强直，隐性全身性肌强直（RGM），贝克尔病和贝克尔肌无力，继德国教授彼得埃米尔贝克尔后发现其隐性性质。[21]

“出生时临床明显”意义上的先天性一词仅适用于Thomsen病，因为Becker肌强直的临床发病可能会推迟到4至6岁。[2]但在先天性肌强直的任何一种形式中，该术语最严格的意义反映了该疾病从出生开始就在遗传上存在，尽管临床发病可能会延迟。

随着基因测试的出现，最近发现一些典型的隐性突变可能在一些个体中以显性方式发生。其原因尚不清楚。

由于几种CLCN1突变可引起Becker病或Thomsen病，医生通常依靠特征性体征和症状来区分先天性肌无力的两种形式。然而，由CLCN1突变引起的肌强直可能偶尔在临床上与由钠通道突变（SCN4A突变）引起的肌强直无法区分，导致类似的疾病先天性变形虫。

一种所谓的芬兰遗传病，先天性肌强直在芬兰和芬兰人中更为常见。芬兰北部24个家庭的CLCN1基因的分子研究，包括46名受影响的个体，表明虽然遗传似乎占主导地位（Thomsen型），但事实上它是隐性的（Becker型）。[22]

其他可能导致肌强直或类似症状的疾病
钠通道肌强直（SCN4A）

钾加重的肌强直（乙酰唑胺反应性肌强直）
先天性肌强直病
高钾性周期性麻痹
营养不良

肌强直性营养不良（肌强直性肌营养不良：1型和2型）
钾通道疾病（KCNJ2）

安徒生 - 塔维尔综合症
其他疾病

甲状腺疾病
神经性肌强直（艾萨克综合症）
Schwartz-Jampel综合征
僵硬的综合症
Brody肌病（布罗迪病，布罗迪病，布罗迪肌病）
治疗
某些先天性肌强直病例不需要治疗，或者确定药物的风险大于益处。然而，如果必要的话，可以通过奎宁，苯妥英，卡马西平，美西律和其他抗惊厥药物缓解该病症的症状。物理治疗和其他康复措施也可用于帮助肌肉功能。提供遗传咨询。

流行
在斯堪的纳维亚北部，先天性肌强直的患病率估计为1：10,000。[22]

据估计，先天性肌强直病在世界范围内影响了1,000,000人。[23]

研究
通过给予氯化物通道阻滞剂9-蒽羧酸，可以在完整的分离肌肉制剂中实现肌强直[24] [25]。通过大大降低或去除沐浴培养基中细胞外氯化物的含量，也可以在完整的分离肌肉制剂中实现肌强直。[18]

在20世纪70年代，出现了几种鼠模型的肌强直。其中一个特别被广泛使用，即adr小鼠或“阻止正常反应的发展”。[26] 该模型通常用于肌营养不良的科学工作，并且由于缺乏功能性氯离子通道而显示肌强直。

另见
Fainting goat
Tonic immobility
New Forest pony

参考
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