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标题: 全身型重症肌无力 Generalized Myasthenia Gravis [打印本页]

作者: 大江 时间: 2019-1-20 00:09
标题: 全身型重症肌无力 Generalized Myasthenia Gravis
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一名患有重症肌无力的人试图睁开眼睛，眼睛偏斜和下垂的眼睑

重症肌无力（MG）是一种长期的神经肌肉疾病，导致不同程度的骨骼肌无力。[1]最常受影响的肌肉是眼睛，面部和吞咽。[1]它可能导致双重视力，眼睑下垂，说话困难，行走困难。[1]发作可能是突然的。[1]受影响的人通常胸腺较大或发展为胸腺瘤。[1]

重症肌无力是一种自身免疫性疾病，由阻断或破坏神经和肌肉之间交界处的烟碱型乙酰胆碱受体的抗体引起[1]。这可以防止神经冲动引发肌肉收缩。[1]极少数情况下，神经肌肉接头的遗传性遗传缺陷导致类似先天性肌无力的病症。[5] [6]患有肌无力的母亲的婴儿在出生后的头几个月可能会出现症状，称为新生儿肌无力。[1]特定抗体的血液检查，edrophonium测试或神经传导研究可以支持诊断。[1]

重症肌无力通常用称为乙酰胆碱酯酶抑制剂的药物治疗，如新斯的明和吡啶斯的明。[1]也可以使用免疫抑制剂，如泼尼松或硫唑嘌呤。[1]在某些情况下，手术切除胸腺可能会改善症状。[1]血浆置换和高剂量静脉注射免疫球蛋白可以在病情突然发作期间使用。[1]如果呼吸肌变得非常弱，可能需要机械通气。[1]

MG影响每百万人50至200人。[3] [4]它每年新诊断的人数为百万分之三到三十。[7]由于意识提高，诊断变得越来越普遍。[7]最常见于40岁以下的女性和60岁以上的男性。[1]这在儿童中并不常见。[1]通过治疗，大多数受影响的人过着相对正常的生活并且具有正常的预期寿命。[1]这个词来自希腊语mys“muscle”和astheneia“weakness”，而拉丁语：gravis“认真”。[8]

目录
1 症状和体征
1.1 眼睛
1.2 饮食
1.3 讲话
1.4 头部和颈部
1.5 其他
2 病理生理学
2.1 在怀孕期间
3 诊断
3.1 分类
3.2 体检
3.3 验血
3.4 电诊断学
3.5 冰测试
3.6 Edrophonium测试
3.7 影像
3.8 肺功能检查
4 管理
4.1 药物治疗
4.2 血浆置换和IVIG
4.3 手术
4.4 物理措施
5 预后
6 流行病学
7 历史记录
8 研究
9 参考

体征和症状
MG最初的主要症状是特定肌肉的无痛无力，而不是疲劳。[9] 在身体活动期间肌肉无力逐渐变差并且在休息期间改善。通常情况下，疲软和疲劳在一天结束时会更糟。[10] MG通常以眼（眼）无力开始; 然后它可能会发展成更严重的全身形式，其特征是四肢无力或控制基本生命功能的肌肉。[11]

眼睛
在大约三分之二的人中，MG的最初症状与眼睛周围的肌肉有关。[9]可能有眼睑下垂（由于上睑提肌无力引起的上睑下垂）[12]和复视（复视，[9]由于眼外肌的无力）。[10]在看电视，阅读或开车时，眼睛症状往往会变得更糟，特别是在明亮的条件下。[9]因此，一些受影响的人选择戴太阳镜。[9]术语“眼重症肌无力”描述了MG的亚型，其中肌肉无力局限于眼睛，即眼外肌，上睑提肌和眼轮匝肌[12]。通常，这种亚型通常在几年后演变成广义的MG。[12]

吃
吞咽所涉及的肌肉无力可能导致吞咽困难（吞咽困难）。通常情况下，这意味着尝试吞咽后可能会有一些食物留在口中，[13]或者食物和液体可能会流入鼻腔而不是流入喉咙（腭咽功能不全）。[10]移动下颚（咀嚼肌肉）的肌肉虚弱可能导致咀嚼困难。在患有MG的个体中，咀嚼坚硬的纤维状食物时咀嚼往往会变得更加疲劳。[9]吞咽，咀嚼和说话困难是大约六分之一的人的首发症状。[9]

讲话
说话所涉及的肌肉虚弱可能导致构音障碍和性欲减退。[9]言语可能缓慢而含糊，[14]或具有鼻音。[10]在某些情况下，必须放弃唱歌的爱好或专业。[13]

头部和颈部
由于面部表情的肌肉和咀嚼肌肉的虚弱，面部无力可能表现为无法保持闭嘴[9]（“下颌标志”）和尝试微笑时的咆哮表达。[10]眼睑下垂，面部无力可能使个人显得困倦或悲伤。[9]可能会出现头部直立的困难。[14]

其他
控制呼吸（呼吸困难）和肢体运动的肌肉也会受到影响; 很少将这些作为MG的第一个症状出现，但发展数月至数年。[15] 在肌无力危象中，呼吸肌发生瘫痪，需要辅助通气以维持生命。[16] 危机可能由各种生物压力因素引发，如感染，发烧，对药物的不良反应或情绪压力。[16]

病理生理学

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神经肌肉接头：1。轴突2.肌细胞膜3.突触小泡4.烟碱乙酰胆碱受体5.线粒体

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幼年胸腺随着年龄的增长而缩小。

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烟碱乙酰胆碱受体
MG是一种自身免疫性突触症。当免疫系统发生故障并产生攻击人体组织的抗体时，就会发生这种疾病。 MG中的抗体攻击正常的人类蛋白质，烟碱乙酰胆碱受体或称为MuSK的相关蛋白质，即肌肉特异性激酶。[17]其他较少见的抗体针对LRP4，Agrin和titin蛋白。[19] [19]

人白细胞抗原（HLA）单倍型与重症肌无力和其他自身免疫性疾病的易感性增加有关。 MG患者的亲属中其他免疫疾病的比例较高。[20] [21]

胸腺腺细胞是人体免疫系统的一部分。在重症肌无力患者中，胸腺较大且异常。它有时含有表明淋巴组织增生的免疫细胞簇，而胸腺可能会给免疫细胞提供错误的指示。[22]

在怀孕期间
对于已经怀孕且已经患有MG的妇女，在三分之一的病例中，她们已经知道其症状加重，并且在这些情况下，它通常发生在怀孕的前三个月。[23]怀孕母亲的症状和体征往往在妊娠中期和妊娠晚期得到改善。一些母亲可以完全缓解。[24]怀孕期间应保持免疫抑制治疗，因为这可以减少新生儿肌肉无力的机会，并控制母亲的肌无力。[25]

大约10-20％的患有该病的母亲的婴儿出生时患有短暂的新生儿肌无力（TNM），这通常会在出生后12小时至数天内产生喂养和呼吸困难[23] [25]。患有TNM的儿童通常对乙酰胆碱酯酶抑制剂反应良好，并且该病症通常在三周内消退，因为抗体减少并且通常不会导致任何并发症。[23]极少数情况下，婴儿可能出生时患有多发性先天性关节炎，继发于深部宫内无力。这是由于母体抗体针对婴儿的乙酰胆碱受体。在某些情况下，母亲仍无症状。[25]

诊断
MG可能难以诊断，因为症状可能很微妙，难以区分正常变异和其他神经系统疾病。[13]

可以区分儿童的三种肌无力症状：[26]

短暂的新生儿肌无力发生在患有该疾病的母亲所生的婴儿中，占10％至15％，并在几周后消失。
当父母双方都存在基因时，最罕见的先天性无症状发生。
少年重症肌无力最常见于女性。
先天性肌无力导致肌肉无力和易疲倦，类似于MG。[27]先天性肌无力的症状通常出现在儿童的最初几年，尽管它们可能直到成年才被认识到。[28]

分类
当被诊断患有MG时，评估一个人的神经状态并确定疾病的程度。这通常使用公认的Myasthenia Gravis Foundation of America临床分类量表来完成，该量表是：

重症肌无力基金会美国临床分类[29]
分类说明
I 有任何眼肌无力，可能的上睑下垂，其他地方没有肌肉无力的其他证据
II 任何严重程度的眼肌无力，其他肌肉轻度无力
IIa 主要是肢体或轴向肌肉
IIb 主要是延髓和/或呼吸肌
III 任何严重程度的眼肌无力，其他肌肉的中度无力
IIIa 主要是肢体或轴向肌肉
IIIb 主要是延髓和/或呼吸肌
IV 任何严重程度的眼肌无力，其他肌肉严重无力
IVa 主要是肢体或轴向肌肉
IVb 主要是延髓和/或呼吸肌
V 气管插管需要保持呼吸道通畅

体检
在检查MG的体检期间，医生可能会要求该人进行重复动作。例如，医生可能会要求一个人看一个固定点30秒并放松前额的肌肉。这样做是因为患有MG和眼睛下垂的人可能会不自觉地使用前额肌肉来弥补眼睑的虚弱。[13]临床检查员也可能试图通过将一个人的眼睛睁开来引起患者的“窗帘征兆”，这在MG的情况下将引导另一只眼睛闭合。[13]

验血
如果怀疑有诊断，可以进行血清学检查：

一项测试针对抗乙酰胆碱受体的抗体; [13]该测试具有80-96％的合理灵敏度，但在眼部肌无力中，灵敏度降至50％。
没有抗乙酰胆碱受体抗体的患者中有一部分患有针对MuSK蛋白的抗体。[30]
在特定情况下，对Lambert-Eaton综合征进行测试。[31]

电诊断学

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胸部CT扫描显示胸腺瘤（红色圆圈）

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患者的照片显示右侧部分上睑下垂（左图），左侧盖子显示由于上睑提肌的相同神经支配而得到代偿性假盖回缩（Hering's相等神经支配定律）：右图：在edrophonium试验后，注意到改善上睑下垂。
MG患者的肌肉纤维很容易疲劳，重复性神经刺激测试可以帮助诊断。在单纤维肌电图中，被认为是对MG最敏感（尽管不是最具体）的测试，[13]将细针电极插入特定肌肉的不同区域，以记录几个样本中的动作电位。不同的个体肌纤维。识别属于相同运动单元的两根肌纤维，并测量其发射模式的时间变化。特定异常动作电位模式的频率和比例，称为“抖动”和“阻塞”，是诊断性的。抖动是指同一电机单元中相邻肌纤维的动作电位之间的时间间隔的异常变化。阻滞是指神经冲动无法在相同运动单位的相邻肌纤维中引发动作电位。[32]

冰测试
据报道，向肌肉施加冰2至5分钟对于鉴定MG具有分别为76.9％和98.3％的敏感性和特异性。乙酰胆碱酯酶被认为在较低温度下被抑制，这是该诊断试验的基础。这通常在出现上睑下垂时在眼睑上进行，如果在去除冰后眼睑上升≥2mm，则认为是阳性。[33]

Edrophonium测试
该试验需要静脉注射氯化蓖麻油或新斯的明，这些药物可通过胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶抑制剂）阻断乙酰胆碱的分解[34]。该测试不再通常进行，因为其使用可能导致危及生命的心动过缓（心率缓慢），需要立即紧急注意。[35]干蒿的生产于2008年停止。[16]

成像
胸部X线检查可以识别提示胸腺瘤的纵隔扩张，但计算机断层扫描或磁共振成像（MRI）是识别胸腺瘤的更敏感方式，通常是出于这个原因。[36] 还可以进行颅骨和眶的MRI检查以排除颅神经和眼肌的压迫性和炎性病变。[37]

肺功能检查
可以间隔监测用力肺活量，以检测肌肉无力增加。急性地，负吸气力可用于确定通气的充分性; 它是对那些患有MG的人进行的。[38] [39]

管理
治疗是通过药物和/或手术。药物治疗主要包括乙酰胆碱酯酶抑制剂，以直接改善肌肉功能和免疫抑制药物，以减少自身免疫过程。[40] 胸腺切除术是一种治疗MG的手术方法。[41]

药物治疗

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新斯的明，化学结构

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硫唑嘌呤，化学结构
乙酰胆碱酯酶抑制剂可以提供症状的好处，并且可能无法完全消除人的MG的弱点。[42]虽然他们可能无法完全消除MG的所有症状，但他们仍然可以让一个人有能力进行正常的日常活动。[42]通常，乙酰胆碱酯酶抑制剂以低剂量开始并增加直至达到所需结果。如果在饭前30分钟服用，进食时症状会很轻微，这对因吞咽困难而吞咽困难的人有帮助。用于MG，阿托品的另一种药物可以减少乙酰胆碱酯酶抑制剂的毒蕈碱副作用。[43]吡啶斯的明是一种相对长效的药物（与其他胆碱能激动剂相比），半衰期约为4小时，副作用相对较少。[44]一般来说，由于已知会增加唾液分泌物的数量，因此机械通风的人会停用它。[44]一些高质量的研究直接比较了胆碱酯酶抑制剂与其他治疗方法（或安慰剂）;他们的实际利益可能是这样，很难进行一些研究，而某些人会拒绝这些研究。[45]类固醇泼尼松也可用于获得更好的结果，但它可导致症状恶化14天，并需要6-8周才能达到最大效果。[44]由于类固醇治疗可引起的无数症状，它不是首选的治疗方法。[44]也可以使用其他免疫抑制药物，包括利妥昔单抗。[46]大约10％的全身性MG患者被认为是治疗难治性的。[47]

自体造血干细胞移植（HSCT）有时用于严重的治疗难治性MG。现有数据提供了初步证据，表明HSCT可以成为精心挑选病例中的有效治疗选择。[48]

血浆去除术和IVIG
如果肌无力严重（肌无力危象），血浆置换可用于从循环中去除推定的抗体。此外，静脉内免疫球蛋白（IVIG）可用于结合循环抗体。这两种治疗方法都具有相对短暂的益处，通常以数周为单位进行测量，并且通常与高成本相关，这使得它们望而却步;当MG需要住院治疗时，它们通常被保留。[44] [49]

手术
由于在所有MG患者中10％见到胸腺瘤，人们常常接受胸部X光和CT扫描，以评估他们需要手术切除胸腺和可能存在的任何癌组织[16] [35]。 ]即使进行手术切除胸腺瘤，通常也不会导致MG的缓解。[44] MG的手术涉及去除胸腺，尽管在2013年除了存在胸腺瘤外没有明显的有益效果。[50]然而，2016年的随机对照试验发现了一些好处。[51]

物理措施
MG患者应接受有关其症状波动性的教育，包括虚弱和运动引起的疲劳。应鼓励运动员参与，经常休息。[52]在患有全身性MG的人中，一些证据表明部分家庭计划包括膈肌呼吸训练，噘嘴呼吸和基于间隔的肌肉治疗可以改善呼吸肌力量，胸壁活动度，呼吸模式和呼吸耐力。[53]

预测
MG患者的预后通常良好，生活质量也很好，给予非常好的治疗。[54]在20世纪初期，与MG相关的死亡率为70％;现在，这个数字估计约为3-5％，这是由于提高认识和治疗症状的药物所致。[44]监测MG患者非常重要，因为至少有20％被诊断患有MG的患者在诊断后两年内会出现肌无力危象，需要快速的医疗干预。[44]一般而言，MG的最无效期可能是初次诊断后数年。[42]

流行病学
重症肌无力发生在所有种族和男女两性中。它最常见于40岁以下的女性和50至70岁的任何性别的女性，但已知它发生在任何年龄。年轻患者很少患胸腺瘤。据估计，美国的患病率为每10万人0.5至20.4，估计有60,000名美国人受到影响。[16] [55]在英国，每10万人中估计发生15例MG病例。[35]

历史
第一个写关于MG的人是Thomas Willis，Samuel Wilks，Erb和Goldflam。[12]术语“重症肌无力假性麻痹”于1895年由德国医生乔利提出。[12] 1934年，玛丽·沃克用一种含有毒扁豆碱的MG治疗了一个人。[12]辛普森和纳斯塔克详细描述了该病的自身免疫性质。[12] 1973年，Patrick和Lindstrom使用兔子证明用纯化的肌肉样乙酰胆碱受体进行免疫接种导致MG样症状的发展。[12]

研究
免疫调节物质，如预防免疫系统调节乙酰胆碱受体的药物，目前正在研究中。[56] 最近一些研究已经开始研究用于治疗研究的抗c5抑制剂，因为它们是安全的并且用于治疗其他疾病。[57] 麻黄素似乎比其他药物更有益于某些人，但截至2014年尚未得到适当的研究。[6] [58] 在实验室中，MG主要在模拟生物中研究，例如啮齿动物。此外，在2015年，科学家们开发了一种体外功能全人类神经肌肉接头测定，来自人类胚胎干细胞和体细胞肌肉干细胞。在添加针对乙酰胆碱受体的病原性抗体和补体系统的激活后，神经肌肉共培养显示出诸如肌肉收缩较弱的症状。[59]

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