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标题: 戊二酸血症I型 Glutaric Acidemia Type I [打印本页]

作者: 大江 时间: 2019-1-22 00:01
标题: 戊二酸血症I型 Glutaric Acidemia Type I
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1型谷氨酸血症（或“戊二酸尿症”，“GA1”或“GAT1”）是遗传性疾病，其中身体不能完全分解氨基酸赖氨酸，羟赖氨酸和色氨酸。过量的中间分解产物（戊二酸，戊二酰辅酶A，3-羟基戊二酸，戊二酸）会积累并对大脑（以及其他器官[1]）造成损害，尤其是基底神经节，这些区域是这有助于调节运动。 GA1引起继发性肉毒碱缺乏，因为戊二酸与其他有机酸一样，被肉毒碱解毒。精神发育迟滞也可能发生。

目录
1 症状和体征
1.1 脑病危机前的GA1
1.1.1 大头畸形
1.2 脑病危象后的GA1
1.2.1 神经运动方面
1.2.1.1 职业治疗
1.2.2 出血异常
2 遗传学
3 诊断
4 治疗
4.1 纠正继发性肉毒碱耗竭
4.2 前体限制
4.2.1 选择性前体限制
4.2.1.1 色氨酸
4.2.1.2 赖氨酸
4.2.2 蛋白质限制
4.3 增强前体的合成代谢途径
4.3.1 赖氨酸和羟赖氨酸合成代谢途径增强
4.3.1.1 GCDH缺乏与GLO缺乏的相互作用
4.3.2 色氨酸合成代谢途径增强
4.3.3 并发疾病的管理
5 预后
6 流行病学
7 参考

体征和症状
1型戊二酸血症的严重程度差异很大;有些人只是轻度受影响，而有些则有严重问题。 GA1可定义为两个临床实体：脑病危象前的GA1和脑病危象后的GA1。

GA1在脑病危机之前
大头畸形
患有1型戊二酸血症的婴儿通常出生时头部异常大（巨头畸形）。 Macrocephaly是GA1的最早迹象之一。因此，考虑到GA1早期诊断的重要性，研究GCDH缺乏的所有未知起源的巨头畸形病例[2] [3]是非常重要的。[4] Macrocephaly是许多神经系统疾病的“关键临床症状”。医生和家长应该意识到在最高百分位数的头围周围的儿童中，研究潜在的神经系统疾病，特别是神经代谢疾病的益处。

GA1在脑病危机后
神经运动方面
受影响的个体可能难以移动并且可能经历痉挛，抽搐，僵硬或肌张力降低和肌肉无力（这可能是继发性肉毒碱缺乏的结果）。在许多情况下，1型戊二酸尿症可定义为遗传起源的脑瘫。

职业治疗
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管理纹状体坏死的常用方法是提供特殊的座位。这些特殊的轮椅设计用于限制异常运动。然而，痉挛可能因约束而恶化。

父母和看护人可以通过让孩子使用他或她自己的过度姿势肌肉张力来提供更具互动性的职业治疗（参见图片;注意在确保安全的同时施加最小压力的护理）。

过度的音调也可以通过“快乐跳线”和其他辅助直立姿势来控制，这种姿势不会限制孩子，但帮助他或她逐渐降低僵硬度。唇沟变得无法完成。

出血异常
一些患有戊二酸血症的人已经在大脑或眼睛中出现了可能被误认为虐待儿童的影响。

遗传学
该病症以常染色体隐性模式遗传：基因GCDH的突变拷贝必须由父母双方提供以引起1型戊二酸血症.GCDH基因编码谷氨酰辅酶A脱氢酶。该酶参与降解氨基酸赖氨酸，羟赖氨酸和色氨酸。 GCDH'基因的突变阻止了酶的产生或导致产生具有非常低残留活性的缺陷酶，或具有相对高残留活性但仍具有表型后果的酶[5] [6]。这种酶缺乏使得戊二酸，3-羟基戊二酸和（在较小程度上）谷胱甘酸达到异常水平，特别是在身体处于压力下时。这些中间分解产物特别容易影响基底神经节，引起1型戊二酸血症的许多体征和症状。

1型戊二酸血症在每30,000至40,000个新生儿中约有1个发生。在阿米什人社区和加拿大的Ojibway人群中，这种情况更为常见，在那里，每300名新生儿中就有一人可能受到影响。

患有GA1的儿童的亲属可具有非常低的GCDH活性：在GA1的早期研究中，在测试的四个亲属中的三个中发现GCDH活性为对照的38％，42％和42％。[7]这些水平接近Christensen等[5]在一些症状严重的GA1患儿中发现的水平。

本文结合了美国国家医学图书馆的公共领域文本[8]

诊断
通常在MRI中，Sylvian裂隙是有效的，但在1型戊二酸血症中，它没有被计算出来。在许多地区，GA1包含在新生儿筛查板中。可以通过质谱法在出生后不久收集的干血斑中检测升高的戊二酸肉碱。在阳性筛选结果后，进行确认试验。这包括尿液有机酸分析，寻找戊二酸和3-羟基戊二酸。血浆和尿液酰基肉碱分析也可以提供信息。可以进行分子分析，包括基因测序和GCDH的拷贝数分析以确认诊断。如果需要，分子检测还可以为计划生育和产前检测提供信息。

治疗
纠正继发性肉碱耗尽
像许多其他有机酸一样，GA1会导致肉碱耗尽。[9]全血肉毒碱可以通过口服补充剂来提高。然而，这并没有显著改变戊二酸肉碱或酯化肉毒碱的血液浓度[4]，这表明口服补充剂在提高肉碱的组织水平方面不是最理想的。在临床营养领域，研究人员得出了相同的结论，即口服肉碱可以提高血浆水平，但不会影响肌肉肉毒碱，大多数肉毒碱都是储存和使用的。[10]

相比之下，定期静脉输注肉毒碱引起了明显的临床改善：“减少失代偿的频率，改善生长，提高肌肉力量，减少对蛋白质摄入自由化的医疗食品的依赖。”[9]
胆碱可以增加肉毒碱的摄取和保留。[11] 胆碱补充剂价格低廉，安全（甚至可能适用于所有需要抗胆碱能药的儿童），并且可以通过增加运动耐量，躯干音和一般健康状况来提供肉毒碱补充效果欠佳的壮观证据。

前体限制
饮食控制可能有助于限制神经损伤的进展。

选择性前体限制
色氨酸
XLys，XTrp Analog，XLys，XTrp Maxamaid，XLys，XTrp Maxamum或Glutarex 1等配方设计用于提供赖氨酸和色氨酸以外的氨基酸，以暂时防止蛋白质营养不良。

色氨酸进入大脑对于正确合成大脑中的神经递质5-羟色胺至关重要。为了评估个体对这些疾病的易感性，急性引起人类抑郁或贪食或焦虑的一种方法是补充除了色氨酸之外的所有或大多数氨基酸的配方。由氨基酸引发的蛋白质合成导致循环氨基酸（包括色氨酸）掺入蛋白质中。由于蛋白质合成增强（导致循环色氨酸比其他氨基酸降低更多），色氨酸因此在大脑中降低，[12]并且可能还竞争大的中性氨基酸通过大的血脑屏障转运中性氨基酸转运蛋白1（LNAA1）。结果是大脑中的急性色氨酸耗竭（ATD）和血清素合成的连续降低。 ATD基本上是一种诊断程序，不是GA1的治疗方法。

在Amin社区，GA1的比例过高（Morton，2003），GA1患者没有并且仍然没有接受不含色氨酸的配方，既不是氨基酸的唯一来源，也不是蛋白质限制的补充。 1993年Albert Schweitzer人道主义奖获得者D. Holmes Morton博士正在他的特殊儿童诊所照顾这个社区中患有GA1和其他代谢疾病的患者。

考虑到与该方法相关的风险，5-羟色氨酸是5-羟色胺的前体，其不被代谢成戊二酰-CoA，戊二酸和次级代谢物，可以用作选择性色氨酸限制的辅助物。然而，有利于选择性色氨酸限制的证据仍然不足，并且共识演变为仅限制赖氨酸（Kolker等人，2006）。

赖氨酸
赖氨酸限制以及肉毒碱补充被认为是GA1预后良好的最佳预测因子（Kolker等，2006）。然而，这排除了已经患有脑病危象的患者，其预后与其获得性疾病（纹状体坏死，额颞叶萎缩）的治疗更相关。

蛋白质限制
素食饮食以及对于年幼的孩子来说，母乳喂养[13]是限制蛋白质摄入而不会危害色氨酸转运到大脑的常见方法。

增强前体的合成代谢途径
赖氨酸和羟赖氨酸合成代谢途径增强
防止代谢物积聚的可能方法是限制赖氨酸和羟赖氨酸降解，因为赖氨酸是最丰富的氨基酸之一，而色氨酸是最不丰富的氨基酸之一。

GCDH缺乏与GLO缺乏的相互作用
虽然GCDH缺乏症是一种罕见的疾病，但GLO缺乏症是影响儿童的最常见的代谢疾病，将抗坏血酸生物合成限制为其他非灵长类物种合成的一小部分。因此OMIM（在线Mendeleian继承人）称之为新陈代谢的“公共”错误。抗坏血酸（维生素C）是利用胶原合成中赖氨酸的必需辅助因子。胶原蛋白是人体中含量最丰富的蛋白质，需要大量的赖氨酸，这是蛋白质中最丰富的氨基酸。抗坏血酸，主要的羟基自由基猝灭剂，作为辅助因子，提供胶原交联所需的羟基自由基;赖氨酸因此变成羟赖氨酸。

GA1在应激和分解代谢发作期间恶化，例如禁食和感染。蛋白质的内源性分解代谢可能是戊二酸生产的重要途径。因此，应该通过所有可能的方法防止胶原蛋白分解（和一般的蛋白质分解）。

抗坏血酸用于预防多器官衰竭，并减少重症监护病房的死亡率和发病率。[14]因此，在应激和生长的其他挑战期间，在治疗方案中包括足够剂量的抗坏血酸似乎是合理的，以刺激胶原合成并因此防止赖氨酸分解。

色氨酸合成代谢途径增强
色氨酸向血清素和其他代谢物的转化取决于维生素B6。[15]如果色氨酸分解代谢对脑白藜芦醇和其他分解代谢物水平有任何影响，应在GA1治疗过程中对维生素B6水平进行常规检测和标准化。

管理并发疾病
由感染，发烧或对身体的其他要求引起的压力可能导致体征和症状恶化，仅部分恢复。

预测
2006年对279名患者进行的一项研究发现，有症状的患者（185％，66％），95％患有脑病危象，通常伴有脑损伤。研究人员中，49名儿童死亡，中位年龄为6.6岁。 Kaplan-Meier对数据的分析估计，大约50％的症状性病例将在25岁时死亡。[16]

流行病学
GA1可被描述为代谢紊乱，神经代谢疾病，脑瘫或基底神经节紊乱（其也被误诊为摇晃婴儿综合症）。根据所采用的范例，GA1将主要通过前体限制或神经康复来管理。

所谓的“孤儿疾病”，如GA1，可以被用于更广泛的疾病群体（如肉毒碱缺乏症，各种起源的脑瘫，基底神经节疾病等）;莫顿等。（2003b）强调急性纹状体坏死是至少20种病因非常不同的病症（如HIV脑病 - 艾滋病痴呆综合征，肺炎球菌脑膜炎，肾上腺皮质病，甲基丙二酸血症，丙酸血症，大脑中动脉闭塞，高血压）的独特病理特征。血管病变，急性肺炎支原体感染，3-硝基丙酸中毒，迟发性家族性肌张力障碍，脑血管突然和严重的新生儿窒息（“选择性神经元坏死”））。

在报告有GA1的279名患者中，185名有症状（三分之二）;有症状被视为“治疗效果低”的指征。高风险筛查，新生儿筛查和巨头畸形的诊断是识别GCDH缺陷基因的承载者的方法，这些基因并非坦诚对症。对于那些以任何方式与GA1无关或从无筛查计划中获益的人来说，Macrocephaly仍然是GA1的主要标志。 GA1被认为是“可治疗的疾病”。[17]患有GA1的患者中有三分之二从GA1治疗中获益不多，但可以受益于大脑中动脉闭塞，艾滋病痴呆和其他基底神经节疾病的受害者：脑植入物，干细胞神经恢复，生长因子，单胺能代理人和许多其他神经康复策略。

参考：
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