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标题: 卡尔曼综合征 Kallmann Syndrome [打印本页]

作者: 大江 时间: 2019-2-28 00:02
标题: 卡尔曼综合征 Kallmann Syndrome
卡尔曼综合征（KS）是一种遗传性疾病，可以阻止一个人开始或完全完成青春期。卡尔曼综合征是一组称为低促性腺激素性性腺功能减退症的形式。为了区别于其他形式的低促性腺激素性性腺功能减退症，卡尔曼综合征还有一种完全缺乏嗅觉或嗅觉减退的额外症状。[1] [2] [3]如果不及时治疗，人们的第二性征特征就会很明显，表现出性腺机能减退的迹象，几乎总是不育，并且患骨质疏松症的风险也会增加。[1]还可能出现一系列影响面部，手部和骨骼系统的其他身体症状。[2]

根本原因是下丘脑的促性腺激素释放激素的正确产生或活动失败。这导致雄性中的性激素睾酮水平低或女性中的雌激素和孕酮水平低。诊断通常发生在青春期无法开始的青少年时期。[3]

通常需要对男性和女性进行终身治疗。激素替代疗法（HRT）是主要的治疗形式，旨在替代缺失的睾酮或雌激素和孕酮。还提供专业的生育治疗。[4]

这种情况在男性中比在女性中更常被诊断出来。[5] 2011年对芬兰人口的研究估计总共有48,000人中有1人发病，其中男性占30,000人，女性占125,000人。[6] Kallmann综合征首先在1944年由德裔美国遗传学家Franz Josef Kallmann发表的论文中被命名。[7] [8] 1856年西班牙医生Aureliano Maestre de San Juan已经注意到嗅觉和性腺机能减退之间的联系。[9] [10]

目录
1 症状和体征
1.1 生殖功能
1.2 非生殖功能
1.3 骨质疏松症
2 遗传学
3 病理生理学
4 诊断
4.1 临床试验
4.2 实验室测试
4.3 医学成像
5 治疗
5.1 激素替代疗法
5.2 生育治疗
6 预后
7 流行病学
8 历史
9 术语
10 研究
11 参考资料

体征和症状

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19岁患有Kallmann综合征，诊断和治疗前
通常很难将Kallmann综合征（KS）/低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）的病例与青春期的直接的体质延迟区分开来。但是，如果14岁（女孩）或15岁（男孩）年龄没有开始青春期，并且存在下面提到的一种或多种非生殖特征，那么转诊生殖内分泌学家可能是可取的。[11] [1] ] [5]

KS和其他形式的HH的特征可以分为两个不同的类别; “生殖”和“非生殖”。[3] [10] [4] [12] [2]

生殖功能
未能开始或完全完成青春期。[1]
男性缺乏睾丸发育（体积<4 ml，而正常范围在12至25 ml之间）。[1]
原发性闭经（未能开始月经）。[5]
第二性征特征不明确。[2]
Micropenis占5-10％的男性病例。[1]
出生时隐睾症（睾丸未降低）[1]
低水平的促性腺激素LH和FSH。[2]
由男性睾酮水平低或女性雌激素/孕酮引起的性腺机能减退[2]
不育。[1]

非生殖功能
完全缺乏嗅觉（嗅觉丧失）或嗅觉（嗅觉减退）明显减少。这是卡尔曼综合症的定义特征;在其他HH病例中没有看到。大约50％的HH病例伴有嗅觉障碍，可称为卡尔曼综合征[2]。
腭裂，野兔唇或其他中线颅面缺陷。[3]
神经性听力障碍[2]
没有一个肾脏（单侧肾脏发育不全）[2]
骨骼缺陷包括分开的手/脚（ectrodactyly），缩短的中指（掌骨）[2]或脊柱侧凸[13]
手动同步（手的镜像动作）[2]
缺牙（hypodontia）[2]
由于脑性共济失调导致平衡或协调性差。[5]
眼部缺陷，如coloboma或上睑下垂。[10]
色盲发生率增加[14] [15]
每个特定KS / HH病例的确切遗传性质将决定哪些非繁殖特征将发生（如果有的话）。症状的严重程度也因病例而异。即使是家庭成员也不会表现出相同的症状范围或严重程度。[2] [5]

KS / HH最常出生于出生时，但在男性和女性中均发现成人发病。下丘脑 - 垂体 - 性腺轴（HPG轴）在出生时和成人生活中正常发挥作用，使正常的青春期和正常的生殖功能。然后HPG轴完全失败或在成人生命中降低到非常低水平的GnRH释放，没有明显的原因（例如垂体肿瘤）。这将导致睾酮或雌激素水平下降和不育。[13] [16]

功能性下丘脑性闭经在女性中可见，其中HPG轴因身体或心理压力或营养不良而受到抑制，但在去除应激源后可逆转[1]。

一些KS / HH病例在成人生活期间似乎逆转，其中HPG轴恢复其正常功能并且GnRH，LH和FSH水平恢复到正常水平。这种情况发生在大约10％至22％的人群中，主要是血压正常的CHH病例，而不是KS病例，仅发生在接受过某种形式的睾酮替代疗法的人群中。仅在睾丸激素治疗时睾丸体积增加时才会发现，治疗停止后睾酮水平恢复正常。这种类型的KS / HH很少发生在雄性有睾丸未下降病史的情况下。[5] [3]

患有KS和其他形式HH的受影响个体几乎总是天生具有正常的性别分化;即，他们是男性或女性。这是由于胎盘在妊娠约12至20周（妊娠）产生的人绒毛膜促性腺激素（hCG），通常不受KS或CHH的影响。[17]

患有KS / HH的人缺乏通常在出生至六个月之间发生的GnRH，LH和FSH的激增。这种激增在婴儿中尤其重要，因为它有助于睾丸下降到阴囊中。 GSRH / LH / FSH在非KS / HH儿童中的激增使男孩的睾酮水平可检测到，女孩的雌激素和黄体酮水平可检测到。如果怀疑新生儿中有KS / HH，那么这种激增的缺乏有时可以用作诊断工具，但通常不足以在女孩中进行诊断。[3]

骨质疏松
患有KS / CHH的一个可能的副作用是发生继发性骨质疏松症或骨质减少的风险增加。雌激素（雌性）或睾酮（雄性）对维持骨密度至关重要。[18]缺乏睾酮或雌激素可以增加骨吸收的速度，同时减缓骨形成的速度。总的来说，这会导致骨骼变弱，脆弱，骨折的倾向更高。

即使短时间内雌激素或睾丸激素水平较低，如KS / CHH诊断延迟，也会导致患骨质疏松症的风险增加，但其他风险因素如吸烟也会因此而发生，因此发病的风险因人而异。建议进行骨密度扫描以监测骨矿物质密度。[13]

骨密度扫描称为双能X射线吸收测定扫描（DEXA或DXA扫描）。这是一个简单的测试，只需不到15分钟即可完成。它涉及拍摄脊柱和臀部的专门X射线照片并测量骨矿物质密度，并将结果与一般人群中年轻健康成人的平均值进行比较。[19]

足够的钙水平，可能更重要的是，维生素D水平对健康的骨密度至关重要。有些患有KS / CHH的人会检查他们的水平，并可能会开处方额外的维生素D片剂或注射剂，以防止病情恶化。一些研究人员声称维生素D缺乏症在许多人群中普遍存在，并且可能与其他疾病有关。[20]维生素D对一般整体健康的作用目前正受到密切关注。

除激素替代疗法外，一些患有严重骨质疏松症的人可能会使用双膦酸盐来维持骨量。[21]

遗传学
进一步的信息：GnRH缺乏症的遗传学。

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特发性低促性腺激素性性腺机能减退的遗传和分子基础
迄今为止，至少有25种不同的基因通过破坏GnRH的产生或活性而引起卡尔曼综合征或其他形式的促性腺激素性性腺机能减退（37）。所涉及的这些基因涵盖了所有形式的遗传，并且没有一种基因缺陷被证明对所有病例都是常见的，这使得基因检测和遗传预测变得困难。[22] [23]

已知引起KS / CHH病例的基因数量仍在增加。[12]此外，据认为，某些KS / CHH病例是由同时发生的两个独立的基因缺陷引起的。[5]

个别基因缺陷可能与特定症状有关，这有助于确定要测试的基因。[5] [2] 35-45％的KS / CHH病例具有未知的遗传原因。[24]

ANOS1基因缺陷（以前称为KAL-1）是第一个被发现并且最常检测的基因缺陷。它引起与Kallmann综合征的x连锁形式，并且与嗅觉丧失，双手同步和肾发育不全的其他症状相关。该缺陷被认为是所有Kallmann综合征/ CHH病例的5％至10％。[5] [2]

病理生理学

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显示从下丘脑到睾丸或卵巢的青春期正常荷尔蒙控制及其负反馈机制。负反馈控制允许根据当时身体的需要释放适量的激素。

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显示了下丘脑中GnRH激素释放中断对睾丸和卵巢随后在青春期无法正常发挥作用的影响，如KS / HH病例所示。在大多数KS / HH病例中，睾丸和卵巢能够正常运作，但由于没有正确的荷尔蒙信号，因此无法正常运作。

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GNRH1的结构
（来自PDB：1YY1）
卡尔曼综合征或其他形式的促性腺激素性性腺功能减退症的根本原因是下丘脑激素GnRH的正确作用失败。孤立的GnRH缺陷（IGD）一词越来越多地被用来描述这组病症，因为它突出了这些病症的主要原因，并将它们与其他病症区分开来，例如Klinefelter综合征或特纳综合征，它们有一些相似的症状，但病因不同[25]。术语性腺功能减退症描述了低水平的循环性激素;雄性睾酮和雌性雌激素和黄体酮。性腺机能减退可以通过许多不同的机制发生。术语低促性腺激素的使用涉及这样的事实，即在HH中发现的性腺功能减退症是由通常由垂体前叶腺（称为促黄体激素（LH）和促卵泡激素（FSH））释放的促性腺激素激素的产生中断引起的。 [12] [24]否则GnRH活性的失败可能是由于下丘脑内没有GnRH释放神经元。 HH可以作为孤立的病症发生，仅LH和FSH产生受影响，或者它可以在垂体缺乏综合症状中发生。

在正常胚胎发育的前10周，GnRH释放神经元从其鼻区的原始来源迁移并最终在下丘脑内。这些神经元起源于发育头的一个区域，即嗅觉基板，它会产生鼻子;然后，它们与嗅觉神经纤维一起穿过筛板，进入头端前脑。从那里他们迁移到将成为下丘脑的东西。嗅觉神经纤维发育的任何问题都将阻止GnRH释放神经元向大脑的进展。[26]

诊断
诊断KS和其他形式的CHH由于难以区分正常的青春期构成延迟或KS / CHH病例而变得复杂。[27] [4] [28]诊断通常是在青春期延迟检查期间发现的排除之一。[29] [30] [31]

在男性中，使用年龄适当水平的睾酮可以帮助区分KS / CHH病例和青春期延迟病例。如果没有明显的青春期，特别是没有睾丸发育，那么生殖内分泌学家的审查可能是合适的。如果到16岁时青春期不明显，那么该人应该被转介进行内分泌学检查。[32]有时可能在6个月之前对KS / CHH进行产后诊断，因为在患有KS / CHH的婴儿中，促性腺激素与睾酮或雌激素的正常产后激素激增不存在。血液中缺乏可检测的激素可用作诊断指标，特别是在男性婴儿中。[33]

在女性中，诊断有时会进一步延迟，因为在考虑KS / CHH病例之前，通常必须首先调查其他闭经原因。[34]

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坦纳规模 - 女性
KS / CHH正常的诊断涉及一系列临床，生化和放射学测试，以排除可能导致类似症状的其他病症。

临床试验
将高度与标准增长图表进行比较。
确定性发育的Tanner阶段。（患有KS / CHH的男性通常处于生殖器I期或II期，女性处于I期，乳房发育，男性和女性处于III期，伴有阴毛发育）。[2]
检查男性的小阴茎和未睾丸（隐睾症）。
测量睾丸体积。
检查乳房发育和女性月经初潮的年龄。
使用气味面板或宾夕法尼亚大学气味识别测试（UPSIT）检查嗅觉
检查听力障碍。
检查牙齿缺失或唇裂和/或腭裂是否存在。
检查皮肤和头发的色素沉着。
检查手的镜像运动或神经发育迟缓的迹象。
[3] [2]

实验室测试
清晨激素测试包括FSH，LH，睾酮，雌激素和催乳素。
GnRH和/或hCG刺激试验以确定下丘脑和垂体的活动。
精子测试
肝功能，肾功能和炎症标志物检测。
核型检查染色体异常。
[3] [2]

医学影像
进行手腕X光检查以确定骨龄。
脑MRI可以排除下丘脑或垂体的任何结构异常，并检查是否存在嗅球。
肾脏超声治疗单侧肾发育不全。
骨密度扫描（DXA）检查骨质疏松症或骨质减少。
[3] [2]

治疗

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睾酮凝胶小袋，十一酸睾酮注射液（Nebido），人绒毛膜促性腺激素（hCG）注射液，促多烯菌素注射液（hMG）。
对于男性和女性而言，治疗的最初目标是通常在青春期发现的第二性征的发展。[2] [35] [30] [31] [36]一旦实现这一目标，男性和女性都需要继续进行激素替代治疗，以维持性功能，骨骼健康，性欲和一般健康。[3]在男性中，需要睾酮替代疗法来维持正常肌肉质量。[2]

对于疑似KS / CHH的男性婴儿，如果出现使用或手术或促性腺激素或DHT治疗，有时需要及早治疗以纠正未下降的睾丸和小阴茎。患有KS / CHH的女性通常在青春期之前不需要任何治疗。目前，由于缺乏嗅觉，手部镜像运动或缺少一个肾脏，目前尚无治疗方法。[3]

用KS / CHH治疗男性和女性通常包括三种选择中的一种，可用于激素替代疗法和/或生育治疗。[2] [3]

性激素替代品（睾丸激素或雌激素和黄体酮）。
促性腺激素治疗（复制FSH和LH活性的药物）。
GnRH脉冲疗法。
激素替代疗法
治疗方法和剂量将根据所治疗的个体而变化。初始治疗通常在年轻患者中以较低剂量进行，以便在达到成人剂量之前产生第二性征。[2]

对于患有KS / CHH的男性，睾酮递送的类型包括每日贴剂，每日凝胶使用，每日胶囊，皮下或肌内注射或六个月植入物。不同的睾酮配方用于确保睾酮的合成代谢和雄激素作用。[3] [4]已经开发了鼻睾酮递送方法，但它们在KS / CHH治疗中的应用尚未得到正式评估。[2]

促性腺激素治疗，以人绒毛膜促性腺激素（hCG）注射的形式，有或没有使用FSH，也可用于男性患者，以诱导第二性特征发展以及可能的生育诱导。[3]

对于女性，激素替代涉及使用雌激素和黄体酮。首先，雌激素以片剂或凝胶形式使用以最大化乳房发育，然后使用雌激素和黄体酮的组合。[3] [2]通常需要使用周期性黄体酮来帮助保持子宫内膜（子宫内膜）的健康。[2]

在男性中，监测治疗通常需要测量血清睾酮，抑制素B，血细胞比容和前列腺特异性抗原（PSA）。如果使用注射剂，则采用谷值水平以确保在整个注射周期中达到足够的睾酮水平。[3]

在女性监测通常包括测量雌激素，FSH，LH，抑制素B和抗苗勒管激素（AMH）。[3]

标准激素替代疗法通常不会引起男性或女性的生育能力，男性也没有睾丸生长。青少年早期治疗可以帮助KS / CHH患者的心理健康。[3]

生育治疗
促性腺激素治疗可用于男性和女性患者，以实现某些人的生育能力。[3] [2]

脉冲GnRH疗法也可用于诱导生育，尤其是女性，但其使用仅限于少数专科治疗中心。[2]

在患有KS / CHH的男性中，不育主要是由于睾丸内缺乏精子生成。精子的产生可以通过使用通过微量输注泵给药的GnRH或通过使用促性腺激素注射（hCG，FSH，hMG）来实现。为自然受孕实现足够精子生产所需的时间因人而异。如果预处理睾丸非常小并且有睾丸未移位的历史，则可能需要更长的时间来实现精子生成。在这些情况下，可能需要辅助生殖技术，例如使用睾丸精子提取（TESE）和/或卵胞浆内单精子注射（ICSI）进行精子取出。[37]

在患有KS / CHH的女性中，不育主要是由于卵巢内卵的成熟不足。可以通过脉冲GnRH治疗或者以设定的间隔给予促性腺激素注射（hCG，FSH，hMG）来实现排卵诱导，以触发卵子的成熟和释放以进行自然受孕。[37]

预测
据报道，10％至22％的病例出现症状逆转。[38] [2]

在KS和正常CHH中都观察到逆转病例，但在KS病例（嗅觉也受到影响）中似乎不太常见。逆转并不总是永久性的，并且尚未完全了解确切的遗传原因。[39]

流行病学
Kallmann综合征的流行病学尚不清楚。个别研究包括一份1986年的报告，该报告审查了撒丁岛军队的医疗记录，其中86,000名男性患病率为[40]，2011年芬兰报告发现男性患病率为1：30,000，女性患病率为1：125,000 [41]。

Kallmann综合征在男性中的发生率是女性的4倍，但在家族性病例中仅为男性的2.5倍[40] [41]。

历史

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Franz J. Kallmann，大约1950年
Kallmann综合征首先在1944年由德裔美国遗传学家Franz Josef Kallmann发表的论文中被命名。[7] [8] 1856年西班牙医生Aureliano Maestre de San Juan已经注意到嗅觉和性腺机能减退之间的联系。[9]在20世纪50年代，De Morsier和Gauthier报道了性腺功能减退症患者大脑部分或完全没有嗅球[42] [10]。

术语
描述HH病例时使用的术语各不相同，可包括：

GnRH缺乏症
先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）[43]
特发性/孤立性低促性腺功能减退症（IHH）
正常的低促性腺功能减退症（nHH）
下丘脑性腺功能减退症
嗅觉 - 生殖器综合症

研究
Kisspeptin是一种调节GnRH从下丘脑释放的蛋白质，后者反过来调节LH的释放，并在较小程度上调节垂体前叶腺的FSH释放。已知Kisspeptin及其相关受体KISS1R参与青春期的调节。研究表明，Kisspeptin有可能用于诊断和治疗Kallmann综合征和CHH的某些病例[44] [45]。

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