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标题: 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 Medium Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency [打印本页]

作者: 大江 时间: 2019-3-11 00:05
标题: 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 Medium Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency
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这种情况在常染色体中遗传

中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，通常称为MCAD缺乏症或MCADD，是一种脂肪酸氧化病，会损害身体将中链脂肪酸分解成乙酰辅酶A的能力。该疾病的特征是低血糖和猝死，没有及时干预，最常见的是禁食或呕吐。

在扩大新生儿筛查之前，MCADD是婴儿猝死的未被诊断的原因。在症状出现之前已经鉴定的个体具有良好的预后。

MCADD在北欧高加索人后裔中最为普遍，发病率为1：4000至1：17,000，具体取决于人群。 MCADD的治疗主要是预防性的，通过避免禁食和身体依赖脂肪酸氧化来提供能量的其他情况。

目录
1 症状和体征
2 遗传学
3 诊断
4 治疗
5 预后
6 发病率
7 参考

体征和症状

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当MCAD循环通过β-氧化螺旋时，MCAD是负责脂肪酸脱氢的酶之一。
MCADD在儿童早期出现低钾血症和肝功能障碍，常常伴有长期禁食或呕吐感染。由于喂养不良，完全母乳喂养的婴儿可能在出生后不久以这种方式出现。在一些人中，MCADD的首次表现可能是轻微疾病后的猝死。[1]许多患有MCADD的人可能仍然完全没有症状，只要他们从未遇到足以强调新陈代谢的情况。[1] [2]随着新生儿筛查范围的扩大，一些母亲在婴儿出现阳性新生儿筛查低肉毒碱水平后，已经确定了MCADD [3]。

当MCAD在线粒体中进行β-氧化时，MCAD负责链长为6-12个碳的脂肪酸的脱氢步骤。脂肪酸β-氧化在身体耗尽其葡萄糖和糖原储存后提供能量。这种氧化通常发生在长时间禁食或疾病期间，当热量摄入减少时，能量需求增加。

遗传学
MCADD以常染色体隐性方式遗传，这意味着受影响的个体必须从父母双方继承突变的等位基因。 ACADM是涉及的基因，位于1p31，有12个外显子，编码421个氨基酸的蛋白质。[2]在北欧白种人中存在共同的突变，即985A> G，其导致赖氨酸被蛋白质的304位的谷氨酸取代。由于新生儿筛查扩大了突变谱，因此更常见的是其他突变。[2] 985A> G共同突变在80％的临床上呈现MCADD的高加索人群中以及通过筛选确定的60％的人群中以纯合状态存在[1]。

个体的基因型与其MCADD的临床表型不相关。具有MCADD的个体的临床表现不仅取决于ACADM基因中突变的存在，还取决于需要身体依赖于脂肪酸氧化作为能量的环境或生理应激物的存在。在具有MCADD临床症状的个体中未发现通过新生儿筛查程序鉴定并且与较高残留酶活性相关的一些突变。尽管如此，对于所有被诊断患有MCADD的人来说，禁食禁食治疗仍然是常态。[1]

诊断
在临床上，MCADD或另一种脂肪酸氧化病症被怀疑患有嗜睡，癫痫，昏迷和低酮症低血糖的个体，特别是如果由轻微疾病引发。 MCADD还可能出现急性肝病和肝肿大，这可能导致Reye综合征的误诊。在一些人中，MCADD的唯一表现是突然的，无法解释的死亡，往往是一种通常不会致命的轻微疾病。[2]

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具有MCADD的个体的酰基肉碱分布，显示辛酰基肉碱（C8）的特征性升高。
在使用串联质谱（MS / MS）扩大新生儿筛查的区域，通常在出生后不久通过分析滤纸上收集的血斑来检测MCADD。具有MS / MS的酰基肉碱配方将显示升高的己酰基肉碱（C6），辛酰基肉碱（C8），癸酰基肉碱（C10）或癸烯酰肉碱（C10：1）的非常特征性模式，其中C8大于C6和C10。 MCADD有时会出现继发性肉碱缺乏症，在这些情况下，酰基肉碱可能无法提供信息。[2]通过气相色谱 - 质谱（GC-MS）进行的尿液有机酸分析将显示具有低水平酮的二羧酸尿症的模式。还可以检测痕量的酰基甘氨酸物种。无症状的个体可能具有正常的生化实验室结果。对于这些个体，通过GC-MS对酰基甘氨酸物种进行靶向分析，特别是己酰甘氨酸和辛二甘氨酸可以诊断。[2] [4]生化疑似MCADD后，ACADM的分子遗传学分析可用于确诊。[5]培养的成纤维细胞中MCAD活性的分析也可用于诊断。[2]

在猝死的情况下，前一种疾病通常不会致命，MCADD经常被怀疑。尸检通常会显示肝脏中的脂肪沉积。在怀疑MCADD的情况下，可以在死后进行胆汁和血液的酰基肉碱分析以进行诊断。如果没有样品，新生儿筛查的残留血液可能会有所帮助。无症状的兄弟姐妹和父母的生化检测也可能提供信息。[6] MCADD和其他脂肪酸氧化障碍近年来已被认为是婴儿猝死综合征的未确诊原因。[7] [8]

治疗
与大多数其他脂肪酸氧化病症一样，患有MCADD的个体需要避免长时间禁食。在疾病期间，他们需要仔细管理，以避免代谢失代偿，这可能导致死亡。[1]在疾病期间补充简单的碳水化合物或葡萄糖是预防分解代谢的关键。[2] MCADD患者的禁食持续时间随年龄而变化，婴儿通常需要频繁喂食或缓慢释放碳水化合物来源，例如未煮过的玉米淀粉。疾病和其他压力可以显著降低受影响个体的禁食耐受性。[9]

患有MCADD的个体应该有一个“紧急信件”，允许不熟悉患者和病情的医务人员在急性失代偿期间正确地进行正确的治疗。这封信应概述干预危机所需的步骤，并为熟悉个人护理的专家提供联系信息。[2]

误诊问题

MCADD疾病通常被儿科医生误认为是Reye综合症。雷氏综合症是一种严重的疾病，可能在儿童中发展，而他们似乎正在从水痘或流感等病毒感染中恢复过来。
大多数Reye综合征病例与这些病毒感染期间使用阿司匹林有关。
预测
1994年对新南威尔士州（澳大利亚）全体人口的研究发现了20名患者。其中，5例（25％）在30个月或之前死亡。在幸存者中，1人（5％）严重残疾，其余人患有轻度残疾或正在学校取得正常进展。[10] 2006年荷兰的一项研究随访了155例，发现有27人（17％）在幼年时死亡。在幸存者中，24人（19％）患有某种程度的残疾，其中大部分是轻微的。所有18名新生儿确诊的患者在随访时均存活[11]。

发生率
MCADD在北欧白种人血统的个体中最为普遍。德国北部的发病率为1：4000，目前是世界上最高的。北欧也是MCADD常见突变的起源。对于北欧没有起源的人群，发病率显著降低，日本为1：51,000，台湾为1：700,000。在亚洲人群中发现的MCADD病例中尚未发现常见突变[2]。

参考
Morris, Andrew A.M.; Spiekerkoetter, Ute (2012). "Disorders of Mitochondrial Fatty Acid Oxidation and Related Metabolic Pathways". In Saudubray, Jean-Marie; van den Berghe, Georges; Walter, John H. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment (5th ed.). New York: Springer. pp. 201–216. ISBN 978-3-642-15719-6.
Matern, D.; Rinaldo, P.; Pagon, R. A.; Bird, T. D.; Dolan, C. R.; Stephens, K.; Adam, M. P. (1993). "Medium-Chain Acyl-Coenzyme a Dehydrogenase Deficiency". PMID 20301597.
Leydiker, K. B.; Neidich, J. A.; Lorey, F.; Barr, E. M.; Puckett, R. L.; Lobo, R. M.; Abdenur, J. E. (2011). "Maternal medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency identified by newborn screening". Molecular Genetics and Metabolism. 103 (1): 92–95. doi:10.1016/j.ymgme.2011.01.011. PMID 21354840.
Rinaldo, P.; O'Shea, J. J.; Coates, P. M.; Hale, D. E.; Stanley, C. A.; Tanaka, K. (1988). "Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency". New England Journal of Medicine. 319 (20): 1308–1313. doi:10.1056/NEJM198811173192003. PMID 3054550.
"C8 Elevated + Lesser Elevations of C6 and C10" (pdf). American College of Medical Genetics. Retrieved 2012-06-09.
Rinaldo, P.; Matern, D.; Bennett, M. J. (2002). "Fattyacidoxidationdisorders". Annual Review of Physiology. 64: 477–502. doi:10.1146/annurev.physiol.64.082201.154705. PMID 11826276.
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Keppen, L. D.; Randall, B. (1999). "Inborn defects of fatty acid oxidation: A preventable cause of SIDS". South Dakota journal of medicine. 52 (6): 187–188, discussion 188–9. PMID 10388343.
Walter, J. H. (2009). "Tolerance to fast: Rational and practical evaluation in children with hypoketonaemia". Journal of Inherited Metabolic Disease. 32 (2): 214–217. doi:10.1007/s10545-009-1087-y. PMID 19255872.
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Derks, Terry G.J.; Reijngoud, Dirk-Jan; Waterham, Hans R.; Gerver, Willem-Jan M.; Berg, Maarten P. van den; Sauer, Pieter J.J.; Smit, G. Peter A. "The natural history of medium-chain acyl CoA dehydrogenase deficiency in the Netherlands: Clinical presentation and outcome". The Journal of Pediatrics. 148 (5): 665–670.e3. doi:10.1016/j.jpeds.2005.12.028.

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