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标题: 湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征 Wiskott-Aldrich Syndrome [打印本页]

作者: 大江 时间: 2019-4-21 00:00
标题: 湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征 Wiskott-Aldrich Syndrome
湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征（WAS）是一种罕见的X连锁隐性疾病，其特征为湿疹，血小板减少症（低血小板计数），免疫缺陷和血性腹泻（继发于血小板减少症）。[1] 它有时也被称为湿疹 - 血小板减少症 - 免疫缺陷综合症，与1954年Aldrich的原始描述保持一致。[2] 与WAS相关的X连锁性血小板减少症（XLT）和X连锁先天性中性粒细胞减少症（XLN）可能表现出相似但不太严重的症状，并且是由同一基因的突变引起的。

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湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征具有X连锁隐性遗传模式。

目录
1 症状和体征
2 病理生理学
2.1 遗传学
3 诊断
3.1 分类
4 治疗
5 流行病学
6 历史
7 参考

体征和症状
由于其X连锁隐性遗传模式，WAS最常发生在男性中，每百万人中有1到10个男性。[1]最初的体征通常是瘀点和瘀伤，这是由于血小板计数低（即血小板减少症）。自发性鼻出血和血性腹泻也很常见，湿疹通常在出生后的第一个月内发生。复发性细菌感染发生三个月。大多数患有WAS的儿童至少发生一种自身免疫性疾病，并且多达三分之一的患者会发生癌症（主要是淋巴瘤和白血病）[3]。免疫球蛋白M（IgM）水平降低，IgA和IgE升高，IgG水平可以正常，降低或升高。[4]除血小板减少症外，WAS患者的血小板异常小（即微血小板），约30％的嗜酸性粒细胞计数也升高（即嗜酸性粒细胞增多）[5]。

病理生理学
在WAS患者中观察到的微血小板仅在另一种情况下观察到，ARPC1B缺乏。[6]在两种情况下，认为有缺陷的血小板通过脾和/或肝脏从循环中移除，导致低血小板计数。 WAS患者对感染的易感性增加，尤其是耳朵和鼻窦感染，这种免疫缺陷与抗体产生减少和免疫T细胞无法有效对抗感染有关。[7]

遗传学
WAS与X染色体短臂（Xp11.23）上的基因突变有关，该基因最初被称为湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征蛋白基因，并且官方称为WAS（基因ID：7454）。 8] X连锁血小板减少症也与WAS突变有关，尽管它们与引起全面WAS的那些不同。罕见的X连锁中性粒细胞减少症也与WAS突变的特定子集有关。[9]

WAS的蛋白质产物称为WASp。它含有502个氨基酸，主要在造血细胞（骨髓中发育成血细胞的细胞）中表达。 WASp的主要功能是通过作为Arp2 / 3复合物的成核促进因子（NPF）来激活肌动蛋白聚合，其产生支链肌动蛋白丝。几种蛋白质可以作为NPFs，并且已经观察到在WAS血小板中Arp2 / 3复合物正常发挥作用，表明WASp不是血小板中活化所必需的[10]。在T细胞中，WASp很重要，因为已知它通过T细胞受体信号通路激活，诱导皮质肌动蛋白细胞骨架重排，负责形成免疫突触[11]。

WAS突变产生的症状的严重程度与它们对WASp的影响相关。产生无蛋白质或截短蛋白质的等位基因比错义突变具有更严重的影响。[12]尽管两种类型的突变都可能发生自身免疫性疾病和恶性肿瘤，但截断WASp的患者风险更高。在WAS患者中也发现了CD43分子的缺陷[13]。

诊断
诊断基于临床参数，外周血涂片和低免疫球蛋白水平进行。通常，IgM水平低，IgA水平升高，IgE水平升高;偶尔会观察到副蛋白。[14]皮肤免疫学测试（过敏测试）可能揭示低敏感性。并非所有患者都有这种疾病的阳性家族史;确实发生了新的突变。通常，基于低血小板和感染可能怀疑白血病，并且可以进行骨髓活检。通常观察到WASp水平降低。目前用于诊断的金标准是基因组DNA序列分析，其可以在绝大多数患者和携带者中检测WAS和相关的XLT和XLN疾病。

分类
Jin等人。（2004）采用严重程度的数字分级：[12]

0.5：间歇性血小板减少症
1.0：血小板减少症和小血小板（微血小板减少症）
2.0：微血小板减少加正常反应性湿疹或偶尔的上呼吸道感染
2.5：微血小板减少症加上治疗反应但严重的湿疹或需要抗生素的气道感染
3.0：微血小板减少症加上需要抗生素的湿疹和气道感染
4.0：微血小板减少症伴湿疹持续需要治疗和/或严重或危及生命的感染
5.0：微血小板减少症加上自身免疫性疾病或恶性肿瘤

治疗
治疗湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征目前是基于纠正症状。应避免使用阿司匹林和其他非甾体类抗炎药，因为这些药物可能会干扰已经受损的血小板功能。防护头盔可以保护儿童免于头部受伤导致大脑出血。对于严重低血小板计数，患者可能需要输注血小板或去除脾脏。对于频繁感染的患者，可以给予静脉注射免疫球蛋白（IVIG）以增强免疫系统。出血引起的贫血可能需要补铁或输血。

由于WAS主要是血液形成组织的一种疾病，通过脐带血或骨髓移植完成的造血干细胞移植提供了目前治愈的唯一希望。对于患有HLA相同供体的患者，匹配的同胞供体，或者如果患者年龄为5岁或以下，甚至在不完全匹配的情况下，可以推荐这种方法。

已经开始用慢病毒基因治疗纠正湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征的研究。[15] [16]已经为湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征[17]的患者提供了成功的造血干细胞基因治疗的原理验证。目前，许多研究者继续开发优化的基因治疗载体。[12] [15] [16] [18] 2013年7月，意大利San Raffaele Telethon基因疗法研究所（HSR-TIGET）报道，3名患有湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征的儿童在接受转基因慢病毒治疗后20-30个月显示出显著改善。[19] 2015年4月，英国和法国的一项后续试验结果表明，6名患有基因治疗的患儿被认为是有希望的[20] [21]。中位随访时间为27个月。

流行病学
在美国，湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征的估计发病率为250,000例活产男性中的一例。没有地理因素。[22]

历史
该综合征的名字来自Alfred Wiskott博士（1898-1978），他是1937年首次注意到该综合征的德国儿科医生[23]和美国儿科医生Robert Anderson Aldrich博士（1917-1998），他描述了这种疾病。 1954年荷兰裔美国人的家庭。[2]维斯科特描述了三个患有类似疾病的兄弟，其姐妹未受影响。 2006年，一个德国研究小组分析了维斯科特三个病例的家庭成员，并推测他们可能分享了WASp基因第一个外显子的新型移码突变。[24]

参考
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