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标题: 达芦那韦( Darunavir) [打印本页]

作者: 大江 时间: 2020-2-7 00:00
标题: 达芦那韦( Darunavir)
Darunavir（DRV），以Prezista等品牌销售，是一种抗逆转录病毒药物，用于治疗和预防HIV / AIDS。[1]通常建议与其他抗逆转录病毒药物一起使用。[1]它经常与低剂量的利托那韦或考比司他一起使用，以增加达鲁纳韦的水平。[1]它可用于预防针刺伤或其他潜在的暴露后。[1]每天口服一次至两次。[1]

常见的副作用包括腹泻，恶心，腹痛，头痛和皮疹。[1]严重的副作用包括过敏反应，肝脏问题和皮疹，例如中毒性表皮坏死溶解[1]。尽管对怀孕的研究不足，但对婴儿来说似乎是安全的。[2]它属于蛋白酶抑制剂（PI）类，可通过阻断HIV蛋白酶起作用。[1]

Darunavir于2006年在美国获准用于医疗。[1]它在世界卫生组织的基本药物清单中，这是卫生系统中所需的最安全，最有效的药物。[3]发展世界的批发成本约为每月66美元。[4]在美国，每月费用超过200美元。[5] darunavir / cobicistat组合可作为单药服用。[6]

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临床资料

内容
1 医疗用途
2 不良影响
2.1 药物相互作用
3 作用机理
3.1 催化部位
4 费用
5 历史
6 参考

医疗用途
Darunavir是针对成人和青少年的OARAC（DHHS）建议的治疗选择，无论他们过去是否接受过HIV治疗。[7]在一项从未接受过HIV治疗的患者的研究中，达鲁纳韦在每天一次给药的96周内与洛匹那韦/利托那韦一样有效。[8] FDA于2008年10月21日批准了先前未接受过HIV治疗的人的治疗。[9]与其他抗逆转录病毒药物一样，达那那韦不能治愈艾滋病毒/艾滋病。[10]

不利影响
人们普遍对Darunavir耐受良好。皮疹是最常见的副作用（占病人的7％）。[10]其他常见的副作用是腹泻（2.3％），头痛（3.8％），腹痛（2.3％），便秘（2.3％）和呕吐（1.5％）。[10] Darunavir也会引起过敏反应，对利托那韦过敏的人也会对darunavir产生反应。[10]

据报道，服用达鲁那韦等蛋白酶抑制剂药物的患者有血糖升高，糖尿病或糖尿病恶化，肌肉疼痛，压痛或无力以及血友病患者出血增多的情况。[10]在一些服用HIV药物的病人中发现体内脂肪发生了变化，包括腿，臂和脸部脂肪的流失，腹部和其他内部器官脂肪的增加，乳房增大以及脖子后方的脂肪块。这些疾病的原因和长期健康影响尚不清楚。[10]

药物相互作用
Darunavir可能与艾滋病毒/艾滋病患者常用的药物相互作用，例如其他抗逆转录病毒药物，以及抗酸剂，例如质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂。[10]圣约翰草可能会通过代谢酶CYP3A增加darunavir的分解作用而降低darunavir的疗效。[10]

作用机理
Darunavir是蛋白酶（PR）的一种非肽类抑制剂，它通过多个氢键进入PR的活性位点。[11]它被开发来增加与HIV-1蛋白酶的相互作用，并更能抵抗HIV-1蛋白酶的突变。 darunavir的Kd（分离常数）为4.5 x 10 ** 12 M，与PR的相互作用更强，其分离常数为其他蛋白酶抑制剂的1/100至1/1000。[12]这种强大的相互作用来自darunavir和PR活性部位骨架之间的氢键增加（图2）。 Darunavir的结构使其比PR已由FDA开发和批准的大多数PI都能够在PR活性位点产生更多的氢键。[13]此外，在存在突变的情况下，HIV-1蛋白酶的骨架可保持其空间构象。[14]由于达那那韦与蛋白酶的这一稳定部分相互作用，因此PR-PI相互作用不太可能被突变破坏。[13]

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图3.活性部位具有地那那韦的PR的碳带结构：结构如图1所示，其中某些残基参与氢键作用。催化性天冬氨酸25和25'为橙色，其他相互作用的残基为绿色。右图是左图（PDB 4qdb）的放大图。
催化部位
HIV-1蛋白酶的化学活性取决于活性位点中的两个残基，Asp25和Asp25'，每个同型二聚体拷贝中的一个。[15] Darunavir通过氢键与这些催化天冬氨酸和活性位点的骨架相互作用，并与残基Asp25，Asp25'，Asp 29，Asp 30，Asp 30'和Gly 27特异性结合（图3）。这种相互作用阻止了病毒的复制，因为它竞争性地抑制了病毒多肽进入活性位点并与该蛋白的酶促部分牢固结合。[11]

成本
在美国和英国，经达那那韦强化治疗的患者在治疗经验丰富的患者中，其医疗保健费用估计要比研究者选择的对照蛋白酶抑制剂低。[16]

历史

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图2. darunavir和HIV-1蛋白酶之间的氢键：带有红色残基的键表示PI沙奎那韦和HIV-1蛋白酶之间也存在氢键。具有蓝色残基的氢键是达那韦韦特有的。
Darunavir由Tibotec开发，并以Arun K. Ghosh的名字命名，他在芝加哥的伊利诺伊大学发现了****这种分子。[17]它于2006年6月23日获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。[18] [19]

第一代临床抑制剂的开发建立在通过氢键和疏水相互作用创造更多蛋白酶-配体相互作用的基础上。[11] FDA批准的第一个HIV蛋白酶抑制剂是沙奎那韦，其目的是针对野生型HIV-1蛋白酶。[20]然而，由于HIV-1蛋白酶结构上的抗药性突变，该抑制剂不再有效。 HIV基因组具有很高的可塑性，因此已经能够抵抗多种HIV-1蛋白酶抑制剂。[21]自沙奎那韦以来，FDA已批准了多个PI，包括darunavir。[22] Darunavir于2006年6月23日获得FDA的批准。[22]

参考
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