珍屯医学

标题: 利托那韦（Ritonavir） [打印本页]

作者: 大江 时间: 2020-2-9 00:03
标题: 利托那韦（Ritonavir）
Ritonavir以商品名Norvir出售，是一种抗逆转录病毒药物，与其他药物一起用于治疗HIV / AIDS。[1]这种联合治疗被称为高活性抗逆转录病毒疗法（HAART）。[1]通常与其他蛋白酶抑制剂一起使用低剂量。[1]它也可以与丙型肝炎的其他药物联合使用。[2]它是通过口摄取的。[1]药物的胶囊与片剂的作用不同。[1]

常见的副作用包括恶心，呕吐，食欲不振，腹泻和手脚麻木。[1]严重的副作用包括肝脏问题，胰腺炎，过敏反应和心律不齐。[1]包括胺碘酮和辛伐他汀在内的许多其他药物也可能发生严重的相互作用。[1]低剂量被认为可以在怀孕期间使用。[3]利托那韦属于蛋白酶抑制剂类。[1]然而，通常它被用来抑制代谢其他蛋白酶抑制剂的酶。[4]这种抑制作用使得可以使用较低剂量的后一种药物。[4]

Ritonavir于1989年获得显露，并于1996年投入医疗使用。[5] [6]它在世界卫生组织的基本药物目录中，这是卫生系统中所需的最安全，最有效的药物。[7]在全球范围内，发展中国家的批发成本每天在0.07美元至2.20美元之间。[8]在美国，根据剂量的不同，每天的费用约为$ 9.20–55。[1]

内容
1 医疗用途
2 副作用
3 药物相互作用
4 作用机理
5 历史
6 多态与暂时退出市场
7 参考

医疗用途
利托那韦与其他药物一起用于治疗艾滋病毒/艾滋病。[1]

副作用
以抗HIV治疗有效的剂量给药时，利托那韦的副作用如下所示。目前（2015年）以较低剂量广泛用作药代动力学抑制剂。这些较低剂量的利托那韦的不良作用似乎尚未得到广泛表征。[9]

虚弱乏力
腹泻
恶心和呕吐
腹痛
头晕
失眠
出汗
味觉异常
新陈代谢
高胆固醇血症
高甘油三酯血症
转氨酶升高
CPK升高
利托那韦的副作用之一是高血糖症。利托那韦似乎直接抑制了GLUT4胰岛素调节的转运蛋白，阻止葡萄糖进入脂肪和肌肉细胞。[需要引证]这会导致胰岛素抵抗，并给Ⅱ型糖尿病患者带来麻烦。该药物的胶囊具有与片剂不同的生物利用度。[1]

药物相互作用
利托那韦与多种药物的同时治疗可能会导致严重的药物相互作用，有时甚至是致命的药物相互作用。[10]利托那韦诱导CYP 1A2并抑制主要的P450亚型（3A4和2D6）。

利托那韦具有临床意义的相互作用的清单包括但不限于以下药物：

胺碘酮—新陈代谢下降，可能的毒性
bosentan-经由CYP3A4的新陈代谢减少，在开始使用ritonavir之前36小时停止bosentan，恢复缓慢
咪达唑仑和三唑仑—禁忌
卡马西平-新陈代谢降低，可能的毒性
西沙必利—新陈代谢下降，Q-T间隔可能延长和危及生命的心律失常
双硫仑（利妥那韦口服制剂）—利托那韦的代谢降低
依普利农
依他韦
氟卡尼-代谢降低，可能的毒性
MDMA-代谢减少，有时会导致毒性结果，例如血清素综合症，可能危及生命[11] [12]
甲斯卡灵
哌替啶（哌替啶）-可能增加甲哌啶的毒性浓度
尼罗替尼
尼索地平
羟考酮-大大提高了羟考酮的浓度[13]
苯妥英钠—拟议的机制涉及利托那韦通过CYP450 2C9诱导苯妥英钠代谢
匹莫齐
奎尼丁
雷诺嗪
沙美特罗
沙奎那韦—利托那韦抑制其代谢，但由于体内过饱和，其生物利****用度可能降低[14]
圣约翰草
他汀类药物-代谢减少，无需调整剂量，增加了横纹肌溶解的风险
硫哒嗪
拓扑替康
伏立康唑—利托那韦增加伏立康唑的代谢

作用机理

[attach]11003[/attach]
利托那韦（中心）与HIV蛋白酶的活性位点结合。
利托那韦最初被开发为HIV蛋白酶的抑制剂。它是最复杂的抑制剂之一。现在很少因其自身的抗病毒活性而使用，但仍广泛用作其他蛋白酶抑制剂的增强剂。更具体地说，利托那韦用于抑制通常会代谢蛋白酶抑制剂细胞色素P450-3A4（CYP3A4）的特定肝酶。[15]该药物的分子结构抑制CYP3A4，因此低剂量可用于增强其他蛋白酶抑制剂。这项发现大大降低了蛋白酶抑制剂和HAART的不良反应，并提高了其疗效，它是由利物浦大学的研究人员于1997年在《艾滋病》杂志上发表的一篇文章中首次提出的。[16]这种效果的确是有代价的：它还会影响许多其他药物的功效，使人们很难知道如何同时使用它们。

历史
在FDA批准利托那韦治疗前后，美国HIV新感染和HIV死亡。

[attach]11002[/attach]
在FDA批准利托那韦[17]的两年中，美国的HIV死亡人数从每年约50,000例下降至18,000例。
利托那韦是由AbbVie，Inc.作为Norvir生产的。1996年3月1日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了利托那韦，使其成为美国第七种获批准的抗逆转录病毒药物和第二种被批准的蛋白酶抑制剂。在利托那韦（以及几个月前的沙奎那韦）获批后的两年内，美国与艾滋病毒相关的死亡率从每年50,000多下降至大约18,000。[18]

2003年，雅培（现为AbbVie，Inc.）将Norvir课程的价格从每天的1.71美元提高到每天的8.57美元，导致患者团体和一些国会议员要求对价格进行欺诈。消费者组织Essential发明要求NIH取代Norvir显露，但NIH在2004年8月4日宣布，它缺乏允许仿制药生产Norvir的合法权利。[19]

2014年，FDA批准了ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的组合治疗丙型肝炎病毒（HCV）基因型4。[2]

多态性和暂时的市场退出
利托那韦最初是作为普通胶囊分发的，不需要冷藏。这是现在称为形式I的结晶。[20]但是，与许多药物一样，利托那韦具有多态性，即同一分子结晶成一种以上的晶体。不同的晶体或多晶型物由相同的分子组成，但晶体排列不同。在两种不同的方案中，其溶解度和生物利用度均存在很大差异。[21]

在开发过程中（于1996年引入），仅发现了现在称为晶型I的多晶型物，但在1998年，出现了较低的自由能，更稳定的晶型（晶型II）。这种更稳定（因此溶解度较小）的晶体形式损害了药物的口服生物利用度。这导致口服胶囊制剂从市场上消失。[21]

甚至痕量的II型都可以催化从生物可利用性更高的I型向II型的转化。因此，形式II威胁了利托那韦的现有供应，因为较低溶解度的多晶型物导致治疗有效的多晶型物转化成形式II。由于溶解度差且生物利用度低而不能有效治疗的II型进入生产线并有效地停止了生产过程。[20]

在1990年代后期的发现之后，雅培（现为AbbVie）从市场上撤回了最初的胶囊，并建议人们在研究人员致力于解决该问题的同时改用Norvir悬浮液。该胶囊已被替换为冷藏的胶帽，以解决原始胶囊的结晶问题。

2000年，雅培（现在的AbbVie）被FDA批准生产一种片剂（称为lopinavir / ritonavir），其中含有不需要冷藏的利托那韦。[22]

参考文献
"Ritonavir". The American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on 2015-10-17. Retrieved Oct 23, 2015.
"FDA approves Viekira Pak to treat hepatitis C". Food and Drug Administration. December 19, 2014. Archived from the original on October 31, 2015.
"Ritonavir Pregnancy and Breastfeeding Warnings". drugs. Archived from the original on 7 September 2015. Retrieved 23 October 2015.
British National Formulary 69 (69 ed.). Pharmaceutical Pr. March 31, 2015. p. 426. ISBN 9780857111562.
Hacker, Miles (2009). Pharmacology principles and practice. Amsterdam: Academic Press/Elsevier. p. 550. ISBN 9780080919225.
Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 509. ISBN 9783527607495.
World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
"Ritonavir". International Drug Price Indicator Guide. Archived from the original on 10 May 2017. Retrieved 23 October 2015.
Norvir Archived 2007-06-27 at the Wayback Machine, rxlist
Ritonavir Archived 2008-04-30 at the Wayback Machine, Merck Manual
Henry, J. A.; Hill, I. R. (1998). "Fatal interaction between ritonavir and MDMA". Lancet. 352 (9142): 1751–1752. doi:10.1016/s0140-6736(05)79824-x. PMID 9848354.
Papaseit, E.; Vázquez, A.; Pérez-Mañá, C.; Pujadas, M.; De La Torre, R.; Farré, M.; Nolla, J. (2012). "Surviving life-threatening MDMA (3,4-methylenedioxymethamphetamine, ecstasy) toxicity caused by ritonavir (RTV)". Intensive Care Medicine. 38 (7): 1239–1240. doi:10.1007/s00134-012-2537-9. PMID 22460853.
Nieminen, Tuija H.; Hagelberg, Nora M.; Saari, Teijo I.; Neuvonen, Mikko; Neuvonen, Pertti J.; Laine, Kari; Olkkola, Klaus T. (2010). "Oxycodone concentrations are greatly increased by the concomitant use of ritonavir or lopinavir/ritonavir". European Journal of Clinical Pharmacology. 66 (10): 977–985. doi:10.1007/s00228-010-0879-1. ISSN 0031-6970. PMID 20697700.
Hsieh, Yi-Ling; Ilevbare, Grace A.; Van Eerdenbrugh, Bernard; Box, Karl J.; Sanchez-Felix, Manuel Vincente; Taylor, Lynne S. (2012-05-12). "pH-Induced Precipitation Behavior of Weakly Basic Compounds: Determination of Extent and Duration of Supersaturation Using Potentiometric Titration and Correlation to Solid State Properties". Pharmaceutical Research. 29 (10): 2738–2753. doi:10.1007/s11095-012-0759-8. ISSN 0724-8741. PMID 22580905.
Zeldin RK, Petruschke RA (2004). "Pharmacological and therapeutic properties of ritonavir-boosted protease inhibitor therapy in HIV-infected 病人". Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 53 (1): 4–9. doi:10.1093/jac/dkh029. PMID 14657084. Archived from the original on 2007-08-21.
Merry, Concepta; Barry, Michael G.; Mulcahy, Fiona; Ryan, Mairin; Heavey, Jane; Tjia, John F.; Gibbons, Sara E.; Breckenridge, Alasdair M.; Back, David J. (1997). "Saquinavir pharmacokinetics alone and in combination with ritonavir in HIV-infected 病人". AIDS. 11 (4): F29–F33. doi:10.1097/00002030-199704000-00001. PMID 9084785.
"www.cdc.gov" (PDF). Archived (PDF) from the original on 2015-09-24.
"HIV Surveillance --- United States, 1981--2008". Archived from the original on 9 November 2013. Retrieved 8 November 2013.
Ceci Connolly (2004-08-05). "NIH Declines to Enter AIDS Drug Price Battle". Washington Post. Archived from the original on 2008-08-20. Retrieved 2006-01-16.
Bauer J, et al. (2001). "Ritonavir: An Extraordinary Example of Conformational Polymorphism". Pharmaceutical Research. 18 (6): 859–866. doi:10.1023/A:1011052932607. PMID 11474792.
S. L. Morissette; S. Soukasene; D. Levinson; M. J. Cima; O. Almarsson (2003). "Elucidation of crystal form diversity of the HIV protease inhibitor ritonavir by high-throughput crystallization". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 (5): 2180–84. doi:10.1073/pnas.0437744100. PMC 151315. PMID 12604798.
"KALETRA FAQ". AbbVie's Kaletra product information. AbbVie. 2011. Archived from the original on 7 July 2014. Retrieved 5 July 2014.

欢迎光临珍屯医学 (https://zhentun.com/)