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标题: 氯喹（Chloroquine） [打印本页]

作者: 大江 时间: 2020-2-21 00:00
标题: 氯喹（Chloroquine）
氯喹是一种药物，用于在已知对疟疾敏感的地区预防和治疗疟疾。[****1]某些类型的疟疾，耐药菌株和复杂病例通常需要使用其他药物或额外药物。[1]它也偶尔用于肠外的类阿米巴病，类风湿关节炎和红斑狼疮[1]。它是通过口摄取的。[1]

常见的副作用包括肌肉问题，食欲不振，腹泻和皮疹。[1]严重的副作用包括视力，肌肉损伤，癫痫发作和低血细胞水平的问题。[1]它似乎在怀孕期间是安全的。[1] [2]氯喹是4-氨基喹啉类药物的成员。[1]它可对抗红细胞内无性疟疾[1]。

氯喹于1934年由汉斯·安德萨格（Hans Andersag）发现。[3] [4]它在世界卫生组织的基本药物目录中，这是卫生系统中所需的最安全，最有效的药物。[5]它可以作为非显露药。[1]发展世界的批发成本约为0.04美元。[6]在美国，每剂价格约为5.30美元。[1]

内容
1 医疗用途
1.1 疟疾
1.2 阿米巴病
1.3 风湿病
2 不良影响
2.1 怀孕
2.2 老人
3 药物相互作用
4 过量
5 疟疾抵抗力
6 药理学
7 作用机理
7.1 抗疟
7.2 其他
8 名称
9 历史
10 研究
11 参考

医疗用途

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包装

疟疾
长期以来，氯喹一直被用于治疗间日疟原虫，卵形疟原虫和疟原虫疟疾，但疟疾寄生虫恶性疟原虫除外，因为它开始对它产生广泛的耐药性。[7] [8]

氯喹已被广泛用于大规模药物给药，这可能有助于耐药性的产生和传播。建议在使用之前检查该区域的氯喹是否仍然有效。[9]在存在耐药性的地区，可以使用其他抗疟药，例如甲氟喹或阿托伐醌。疾病控制与预防中心建议不要使用氯喹单独治疗疟疾，因为它们更有效。[10]

阿米巴病
在阿米巴肝脓肿的治疗中，如果甲硝唑或另一种硝基咪唑在5天内未能改善或对甲硝唑或硝基咪唑不耐受，则可以使用氯喹代替其他药物或与其他药物一起使用。[11]

风湿病
它轻度抑制免疫系统，因此可用于某些自身免疫性疾病，例如类风湿关节炎和红斑狼疮。[1]

不利影响
副作用包括神经肌肉，听觉，胃肠道，大脑，皮肤，眼睛，心血管（罕见）和血液反应。[12]

癫痫发作[12]
耳聋或耳鸣。[12]
恶心，呕吐，腹泻，腹部绞痛和厌食症。[12]
轻度和短暂性头痛。[12]
皮肤瘙痒，皮肤颜色变化，脱发和皮疹。[12]
氯喹引起的瘙痒在非洲黑人（70％）中非常普遍，但在其他种族中却很少见。它随着年龄的增长而增加，严重到无法遵守药物治疗的标准。在疟疾热中，这种病会增加；其严重程度与血液中的疟疾寄生虫负荷有关。一些证据表明，它具有遗传基础，并且与中枢或外周的阿片受体的氯喹作用有关。[13]
令人不快的金属味
可以通过“掩味和控制释放”的配方（例如多种乳液）来避免这种情况。[14]
氯喹视网膜病
可能是不可逆的。[12]长期使用多年或高剂量会发生这种情况。长期接受氯喹治疗的患者应在基线进行筛查，然后在使用五年后每年进行筛查。[15]可以使用[引用来源描述为“此计算器”的信息]从人的身高和体重中计算出每日对眼睛毒性的最大安全剂量。[16]应筛查患者的视力变化，例如视力模糊，聚焦困难或看到一半物体。[12]
低血压和心电图改变[12] [17]
这表现为传导障碍（束支传导阻滞，房室传导阻滞）或心肌病-常常伴有肥大，限制性生理和充血性心力衰竭。这些更改可能是不可逆的。据报道只有两例需要心脏移植，这说明这种特殊的风险非常低。心脏活检的电子显微镜检查显示病原性细胞质包涵体。
全血细胞减少症，再生障碍性贫血，可逆性粒细胞缺乏症，低血小板，中性白细胞减少症。[18]

怀孕
尚未证明，氯喹用于预防疟疾对胎儿有任何有害影响。[19]哺乳期妇女的母乳中会排出少量的氯喹。但是，由于可以安全地对婴儿开这种药，因此效果不会有害。小鼠研究表明，放射性标记的氯喹迅速通过胎盘并积聚在胎儿眼中，直到从身体其余部位清除该药物五个月后，它们仍然存在。[18] [20]仍然建议防止怀孕或计划怀孕的妇女前往疟疾高发地区。[19]

老年
没有足够的证据确定氯喹对65岁及以上的人是否安全。但是，该药物可通过肾脏清除，对肾功能较弱的人应仔细监测其毒性。[18]

药物相互作用
抗酸剂-可能会减少氯喹的吸收
高岭土-可能会减少氯喹的吸收
西咪替丁-可能抑制氯喹的代谢；体内氯喹水平增加
氯喹可能会降低氨苄西林的水平
氯喹可提高环孢菌素水平
甲氟喹可能会增加惊厥的风险[18]

过量
过量服用氯喹是非常危险的。它被肠道迅速吸收。 1961年，已发表的研究表明，服用过量的3名儿童在服用药物后2.5小时内死亡。虽然没有列举过量，但已知氯喹的治疗指数很小。[21]服用过量的症状包括头痛，嗜睡，视觉障碍，恶心和呕吐，心血管衰竭，癫痫发作以及突然的呼吸和心脏骤停。[18]

氯喹的一种代谢物-羟氯喹-在血液中具有长的半衰期（32-56天），并且分布量大（580-815 L / kg）。[22]通常认为治疗，毒性和致死范围分别为0.03至15 mg / l，3.0至26 mg / l和20至104 mg / l。然而，据报道无毒病例高达39 mg / l，这表明该药的个体耐受性可能比以前认可的多。[22]

疟疾抵抗
自1950年代首次记载恶性疟原虫对氯喹的抗药性以来，抗药性菌株已出现在东非和西非，东南亚和南美。氯喹抗恶性疟原虫的效力随着寄生虫抗性菌株的进化而下降。他们通过从消化液中排出氯喹的机制有效地中和了药物。耐氯喹的细胞使氯喹流出的速度是氯喹敏感细胞的40倍;相关的突变可追溯到消化液的跨膜蛋白，包括恶性疟原虫氯喹抗性转运蛋白（PfCRT）基因中的一些关键突变。当在非洲爪蟾卵母细胞中表达时，突变的蛋白质而非野生型转运蛋白转运氯喹，并被认为可介导氯喹从其在消化液中的作用位点泄漏。[23]抗药性寄生虫也经常具有ABC转运蛋白恶性疟原虫多药耐药性（PfMDR1）基因的突变产物，尽管与Pfcrt相比，这些突变被认为是次要的。维拉帕米是一种Ca2 +通道阻滞剂，已发现可以恢复氯喹的浓缩能力和对该药物的敏感性。最近，寄生虫的氯喹转运蛋白CG2的改变与氯喹的耐药性有关，但其他耐药机制似乎也参与了[24]。关于氯喹的机理以及寄生虫如何获得氯喹抗药性的研究仍在进行中，因为其他的抗药性机制还有可能。**

已证明在疟疾中可以逆转对氯喹的抗药性的其他药物还有氯苯那敏，吉非替尼，伊马替尼，他利奎达和zosuquidar。[25]

药理
吸收：快速且几乎完全吸收
分布：广泛分布到人体组织中
蛋白质结合：55％
代谢：部分代谢成主要的代谢产物，去乙基氯喹
排泄：尿液（≥50％为不变药）；尿液酸化增加消除
氯喹扩散到人体的脂肪组织中时具有很高的分布量。氯喹和相关奎宁与视网膜毒性有关，特别是在较长剂量下以较高剂量提供时。药物的积累可能导致沉积物，从而导致视力模糊和失明。如果长期服用，建议常规去看眼科医生。**

氯喹也是溶溶同性剂，这意味着它优先在体内细胞的溶酶体中蓄积。氯喹的喹啉氮的pKa为8.5，这意味着根据Henderson-Hasselbalch方程计算，它在生理pH值下会去质子化约10％。在4.6的溶酶体pH下，其降低至约0.2％。因为去质子化形式比质子化形式更具膜渗透性，所以化合物在溶酶体中的定量“捕获”。（对该现象的定量处理涉及分子中所有氮的pKas；但是，这种处理足以证明其原理。）**

据认为，氯喹的溶溶同质性是其抗疟活性的重要原因。该药物集中在寄生虫的酸性食物液泡中，并干扰基本过程。它的溶同性特性进一步使其可用于与细胞内脂质相关疾病，[26] [27]自噬和细胞凋亡有关的体外实验。[28]

作用机理
抗疟疾

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恶性疟原虫中的血红蛋白形成：许多抗疟疾药物是血红蛋白晶体生长的强抑制剂。
在红细胞内部，疟疾寄生虫必须处于无性生命周期阶段，它必须降解血红蛋白以获得必需的氨基酸，该寄生虫必须构建自身的蛋白质并进行能量代谢。消化在寄生细胞的液泡中进行。**

血红蛋白由一个蛋白质单元（被寄生虫消化）和一个血红素单元（未被寄生虫使用）组成。在此过程中，寄生虫释放出有毒和可溶性的分子血红素。血红素部分由称为Fe（II）-原卟啉IX（FP）的卟啉环组成。为了避免被该分子破坏，该寄生虫使血红素生物结晶以形成无毒分子血红蛋白。血红蛋白以不溶性晶体的形式收集在消化液中。**

氯喹进入红细胞，通过简单的扩散抑制寄生虫细胞和消化液。然后，氯醌质子化（至CQ2 +），因为已知消化液是酸性的（pH 4.7）。因此，氯喹不能通过扩散而离开。氯喹加盖血红蛋白分子以防止血红素进一步生物结晶，从而导致血红素堆积。氯喹与血红素（或FP）结合形成FP-氯喹络合物。这种复合物对细胞有剧毒，并破坏膜功能。毒性FP-氯喹和FP结果在细胞裂解和最终寄生虫细胞自消化中的作用。本质上，寄生虫细胞淹没在自己的代谢产物中。[29]因此，不形成hezozoin的寄生虫对氯喹具有抗性。[30]

其他
氯喹抑制硫胺素的吸收。[31]它专门作用于运输车SLC19A3。

抗类风湿性关节炎的作用是抑制淋巴细胞增殖，磷脂酶A2，树突状细胞中的抗原引入，溶酶体中酶的释放，巨噬细胞中活性氧的释放以及IL-1的产生。

名字
品牌名称包括氯喹FNA，Resochin和Dawaquin。

历史
1934年，汉斯·安德萨格（Hans Andersag）和拜耳实验室的同事发现了氯喹，并将其命名为“ Resochin”。[32]它被忽略了十年，因为它被认为对人类使用有毒。在第二次世界大战期间，美国政府资助的抗疟药开发临床试验明确表明，氯喹作为抗疟药具有重要的治疗价值。它于1947年被引入临床实践，以预防疟疾。[33]

研究
氯喹不仅具有抗疟疾作用，而且似乎也具有一定的抗病毒作用，[34]尽管其相对较低的效力和副作用使其难以融入临床实践。它正在试验中作为抗HIV-1 / AIDS的抗逆转录病毒药物，并且在临床前模型中被认为是对抗基孔肯雅热的潜在药物。[35]在2020年1月下旬的2019-20年度冠状病毒爆发期间，中国医学研究人员向媒体表示，在对30种候选药物进行选择的探索性研究中，其中3种，雷姆昔韦，氯喹和洛匹那韦/利托那韦似乎具有“相当好的抑制作用在细胞水平上对冠状病毒2019-nCoV的影响”。提出了开始临床测试的要求。[36] [37] [38]

据报道，到2020年2月，该药物已在北京，华南广东省和中部湖南省的10多家医院进行了抗COVID-19的试验，并显示出令人鼓舞的疗效。[39]

氯喹的放射增敏和化学增敏特性已开始在人类的抗癌策略中得到利用。[40] [41]在生物医学科学中，氯喹用于体外实验以抑制蛋白质产物的溶酶体降解。

参考
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