珍屯医学

标题: 肾上腺脑白质营养不良 [打印本页]

作者: 大江 时间: 2020-3-2 00:00
标题: 肾上腺脑白质营养不良
肾上腺脑白质营养不良（ALD）是与X染色体有关的疾病。这是由于相关酶无法正常发挥功能而导致脂肪酸堆积的结果，进而损害了神经的髓鞘，导致癫痫发作和活动过度。其他症状包括口语，听力和理解口头指示方面的问题。

视频：↓ 肾上腺脑白质营养不良-原因，症状，诊断，治疗，病理
https://cache.tv.qq/qqplayerout.swf?vid=l307474ye26

更详细地讲，这是一种过氧化物酶体脂肪酸β氧化的紊乱，会导致非常长链的脂肪酸在人体的整个组织中积累。受影响最严重的组织是中枢神经系统中的髓磷脂，肾上腺皮质和睾丸中的Leydig细胞。临床上，ALD是一种异质性疾病，表现出几种不同的表型，并且没有明确的基因型-表型相关性模式。作为X连锁疾病，ALD最常见于男性，但是大约50％的杂合子女性在以后的生活中会出现一些症状。大约三分之二的ALD患者会表现出儿童时期的脑部疾病，这是最严重的疾病。它的特征是儿童早期正常发育，然后迅速退化为营养状态。 ALD的其他形式在发病和临床严重程度方面有所不同，范围从肾上腺皮质功能不全到成年初期的进行性轻瘫（这种疾病通常称为肾上腺髓质性神经病）。

ALD是由ABCD1突变引起的，ABCD1是X染色体上的一个基因，该基因编码过氧化物酶体膜转运蛋白ALD。各种形式的ALD发病机理的确切机制尚不清楚。从生化角度看，患有ALD的个体显示出非常高的直链，饱和，长链脂肪酸，尤其是cerotic acid（26：0）。血浆中的铈酸水平与临床表现无关。 ALD的治疗选择是有限的。饮食使用洛伦佐油。对于儿童时期的脑型，如果在临床过程中较早发现疾病，则可以选择干细胞移植和基因治疗。可以成功治疗ALD患者的肾上腺功能不全。 ALD是最常见的过氧化物酶体先天性代谢错误，其发生率估计在1：18,000和1：50,000之间。在任何特定种族中，其发病率均没有明显升高。

[attach]12575[/attach]
白质，体积减小，信号强度增加。前白质得以幸免。特征与X连锁的肾上腺脑白质营养不良一致。

内容
1 体征和症状
1.1 男性肾上腺脑白质营养不良表型
1.2 女性肾上腺脑白质营养不良表型
2 遗传学
3 发病机理
4 诊断
5 治疗
5.1 饮食疗法
5.2 移植
5.3 基因治疗
5.4 肾上腺功能不全
6 流行病学
7 参考

体征和症状
ALD可以不同的方式呈现。 X链接隐性继承的模式使不同的表示方式变得复杂。男性中有ABCD1突变描述了7种表型，女性有5种[1]。受儿童期脑型ALD影响的男孩的初始症状包括在学校的情绪不稳定，活动过度和破坏性行为。患有脑型的老年患者会出现类似的症状。未经治疗的脑ALD的特征是进行性脱髓鞘导致营养状态和死亡。[2]表现为肾上腺脊髓神经病的成年男性通常最初表现为肌肉僵硬，轻瘫和性功能障碍。[3]所有具有临床认可的ALD表型的患者都有肾上腺功能不全的风险。[2]没有可靠的方法来预测受影响的个体将发展为哪种疾病，并且在家庭中表现出多种表型。[4]肾上腺皮质功能不全的发作通常是第一症状，早在两岁时就出现[3]。

遗传学
[attach]12576[/attach]
ALD是由位于Xq28的ABCD1中的突变引起的，并证明X连锁隐性遗传。 ABCD1基因编码一个过氧化物酶体膜转运蛋白，负责将很长的脂肪酸链基质转运到过氧化物酶体中进行降解[5]。该基因中的干扰该过程的突变导致该综合征。

具有ABCD1突变的男性是半合子的，因为他们只有一条X染色体。女性携带者通常会避免这种疾病的最严重表现，但通常会在以后的生活中变得有症状。[1]尽管检测到ABCD1突变可识别出患有某种形式的ALD的个体，但没有基因型与表型的相关性。[6]在一个家庭中，尽管存在相同的致病突变，但经常会出现几种不同的表型。在一个案例中，一个有六个受影响成员的家庭表现出五种不同的表型。[1]没有导致ALD的常见突变，大多数是私人或家族性的。已鉴定出近600 [3]种不同的突变，其中约一半是错义突变，四分之一是移码，其余是帧内缺失和剪接缺陷。[1] ALD中新突变的发生率（自发发生，而不是遗传自携带者的亲本）估计约为4.1％，可能是由于种系镶嵌所致。[3]

发病
目前尚不清楚在不同的ALD表型中发现不同症状的确切原因。脑白质，睾丸间质细胞和肾上腺皮质是受影响最严重的系统。[1]尽管症状局部存在，但几乎可以在人体所有组织中检测到过量的VLCFA。[1]缺乏辅酶A不允许VLCFA崩解，在白质，肾上腺和睾丸中更具体地积累VLCFA，从而不允许该器官发挥适当功能。用干细胞移植或基因疗法成功治疗影响大脑的脱髓鞘过程并不能立即使人体组织中的VLCFA水平正常化。[7]可以通过用洛伦佐油进行治疗来使VLCFA的水平正常化，但这不会改变疾病的进展。[2]尚不清楚VLCFA的积累是否以特定方式与疾病的发病机制有关，或者它是否是可用于识别的生化表型。[1]

诊断
ALD的临床表现可能差异很大，使诊断变得困难。由于表型多种多样，因此对ALD的临床怀疑可能来自多种不同的表现形式。症状因疾病表型而异，甚至在家庭内部或双胞胎之间也是如此。[4]当基于临床症状怀疑ALD时，初始测试通常包括使用气相色谱-质谱法测定血浆超长链脂肪酸（VLCFA）。甚至在出现其他症状之前，患有ALD的男性中不饱和VLCFA的浓度，特别是26个碳链的浓度也显著升高。[8]血浆VLCFA阳性后对ALD的确认通常涉及ABCD1的分子遗传分析。在女性中，血浆VLCFA的测量并不总是结论性的（某些女性携带者血浆中VLCFA正常），[8]分子分析是优选的，特别是在已知家族突变的情况下。[1] [3]尽管受影响男性的临床表型差异很大，但所有具有ABCD1突变的男性均存在VLCFA升高[3]。

由于在出生时就存在与ALD相关的特征性升高，因此在出现任何症状之前就已经出现了，因此已经开发出了一些方法[9] [10]，目的是将其纳入新生儿筛查程序。[11] ALD作为普遍新生儿筛查中包括的一种疾病的困难之一是难以预测个体将表达的最终表型。患有脑童时期这种疾病的男孩的可接受的治疗方法是骨髓移植，该过程存在重大风险。[2] [7]但是，由于大多数受影响的男性都会表现出肾上腺功能不全，因此，尽早发现和治疗这种症状可以潜在地预防并发症，并根据他们疾病的进展情况，将来可以对这些患者进行其他治疗的监测。[11]

Loes评分是MRI上发现的大脑异常严重程度的等级。基于从疾病的位置和范围以及脑中萎缩的存在而得出的点系统，其范围从0到34，或者定位于特定点，或者通常遍布整个大脑。如果Loes分数等于或小于0.5，则被视为正常；而Loes分数等于或大于14被认为是严重的。它是由神经放射学家Daniel J. Loes医师开发的，是评估疾病进展和治疗效果的重要工具。[12]

治疗方法
饮食疗法
ALD饮食疗法的最初尝试包括限制非常长链脂肪酸（VLCFA）的摄入。饮食摄入不是体内VLCFA的唯一来源，因为它们也是内源性合成的。这种饮食限制不会影响血浆和其他身体组织中的VLCFA水平。[2]在认识到内源性合成是体内VLCFA的重要贡献后，饮食疗法的努力转向抑制体内这些合成途径。患有ALD的男孩Lorenzo Odone的父母率先努力开发饮食疗法以减缓疾病的进展。他们开发了一种不饱和脂肪酸的混合物（甘油三油酸酯和甘油三酸酯比例为4：1），被称为洛伦佐油（Lorenzo's oil），可抑制人体中饱和脂肪酸的伸长。[2] [7]已发现补充洛伦佐油可以使体内的VLCFA浓度正常化，尽管其在治疗该疾病的脑部表现方面的有效性仍存在争议，尚未得到证实。[13]洛伦佐油的试验表明，它不会阻止有症状患者的神经系统退化，也不会改善肾上腺功能[2]，但无症状患者以及无脑受累的推测性AMN变体以及女性携带者可能会从早期摄入中受益除了VLCFA限制外，还含有油酸和芥酸。[14]

移植
饮食疗法已被证明可以有效地使ALD患者血浆中超长链脂肪酸的浓度正常化，但同种异体造血干细胞移植是唯一可以阻止脱髓鞘的疗法，而这是该疗法大脑形式的标志。疾病。[7]为了有效，必须在疾病的早期进行移植。如果脱髓鞘进展，移植会恶化预后并增加下降率。虽然已证明在患有儿童脑型ALD的患者中，移植物可有效终止脱髓鞘过程，但对这些患者的随访显示，它不能改善肾上腺功能。[15]

基因治疗
对于找不到适合移植的患者，已经进行了基因治疗的研究。选择适当的载体并进行修饰以表达野生型ABCD1，然后使用与骨髓或干细胞移植相似的方法将其移植到患者体内。[7]基因疗法仅在少数患者中尝试过，主要是在法国。这些患者仅在传统移植的HLA不匹配后才考虑进行基因治疗。在两个报道的病例中，基因治疗成功，并且解决了手术后长达两年的脱髓鞘过程。尽管基因疗法成功地解决了神经系统症状，但血浆VLCFA水平仍然升高。[7]

肾上腺功能不全
可以伴随任何常见的ALD男性表型出现的肾上腺功能不全的治疗不能解决任何神经系统症状。激素替代是显示肾上腺功能不全的ALD患者的标准方法。[16]肾上腺功能不全不能通过成功的移植解决。大多数患者仍需要激素替代。[15]

流行病学
在任何特定的国家或种族中，ALD的发病率均未增加。在美国，受影响的男性发病率估计为1：21,000。估计半合子男性和携带者女性的总发生率为1：16800。[3]据报道，法国的发病率是1：22,000。[1]

视频：↓ 股骨-骨骼解剖
https://cache.tv.qq/qqplayerout.swf?vid=p3074zb5a3c

参考文献：
Moser, Hugo W.; Smith, Kirby D.; Watkins, Paul A.; Powers, James; Moser, Ann (2001). "131. X-Linked Adrenoleukodystrophy". In Scriver, C.W.; Beaudet, A.L.; Sly, W.S.; Valle, D.; Childs, B.; Kinzler, K.W.; Vogelstein, B. (eds.). Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2 (8th ed.). New York: McGraw Hill. ISBN 978-0-07-136320-4.
Berger, Johannes; G**rtner, Jutta (December 2006). "X-linked adrenoleukodystrophy: Clinical, biochemical and pathogenetic aspects". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1763 (12): 1721–1732. doi:10.1016/j.bbamcr.2006.07.010. PMID 16949688.
Raymond, GV; Moser, AB; Fatemi, A; Adam, MP; Ardinger, HH; Pagon, RA; Wallace, SE; Bean, LJH; Stephens, K; Amemiya, A (1993). "X-Linked Adrenoleukodystrophy". PMID 20301491.
"#300100 - Adrenoleukodystrophy". Johns Hopkins University. Retrieved 2012-06-27.[permanent dead link]
Hung, Kun-Long; Wang, Jinn-Shyan; Keng, Wee Teik; Chen, Hui-Ju; Liang, Jao-Shwann; Ngu, Lock Hock; Lu, Jyh-Feng (September 2013). "Mutational Analyses on X-Linked Adrenoleukodystrophy Reveal a Novel Cryptic Splicing and Three Missense Mutations in the ABCD1 Gene". Pediatric Neurology. 49 (3): 185–190. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2013.04.021. PMID 23835273.
Smith, Kirby D.; Kemp, Stephan; Braiterman, Lelita T.; Lu, Jyh-Feng; Wei, He-Ming; Geraghty, Michael; Stetten, Gail; Bergin, James S.; Pevsner, Jonathan; Watkins, Paul A. (1999). "X-linked adrenoleukodystrophy: Genes, mutations, and pheno类型". Neurochemical Research. 24 (4): 521–535. doi:10.1023/a:1022535930009. PMID 10227685.
Cartier, Nathalie; Aubourg, Patrick (27 October 2009). "Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy in X-Linked Adrenoleukodystrophy". Brain Pathology. 20 (4): 857–862. doi:10.1111/j.1750-3639.2010.00394.x. PMID 20626747.
Moser, Ann B.; Kreiter, Nancy; Bezman, Lena; Lu, Shou-En; Raymond, Gerald V.; Naidu, Sakkubai; Moser, Hugo W. (January 1999). "Plasma very long chain fatty acids in 3,000 peroxisome disease 病人 and 29,000 controls". Annals of Neurology. 45 (1): 100–110. doi:10.1002/1531-8249(199901)45:1<100::aid-art16>3.0.co;2-u. PMID 9894883.
Sandlers, Yana; Moser, Ann B.; Hubbard, Walter C.; Kratz, Lisa E.; Jones, Richard O.; Raymond, Gerald V. (March 2012). "Combined extraction of acyl carnitines and 26:0 lysophosphatidylcholine from dried blood spots: Prospective newborn screening for X-linked adrenoleukodystrophy". Molecular Genetics and Metabolism. 105 (3): 416–420. doi:10.1016/j.ymgme.2011.11.195. PMID 22197596.
Hubbard, Walter C.; Moser, Ann B.; Liu, Anita C.; Jones, Richard O.; Steinberg, Steven J.; Lorey, Fred; Panny, Susan R.; Vogt Jr., Robert F.; Macaya, Daniela; Turgeon, Coleman T.; Tortorelli, S; Raymond, GV (July 2009). "Newborn screening for X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD): Validation of a combined liquid chromatography–tandem mass spectrometric (LC–MS/MS) method". Molecular Genetics and Metabolism. 97 (3): 212–220. doi:10.1016/j.ymgme.2009.03.010. PMID 19423374.
Raymond, Gerald V.; Jones, Richard O.; Moser, Ann B. (16 August 2012). "Newborn Screening for Adrenoleukodystrophy". Molecular Diagnosis & Therapy. 11 (6): 381–384. doi:10.1007/BF03256261. PMID 18078355.
Loes, Daniel J.; Hite, S; Moser, H; Stillman, A E; Shapiro, E; Lockman, L; Latchaw, R E; Krivit, W (October 1994). "Adrenoleukodystrophy: a scoring method for brain MR observations". American Journal of Neuroradiology. 15 (9): 1761–1766. PMID 7847225. Retrieved January 17, 2013.
Moser, Hugo W.; Moser, Ann B.; Hollandsworth, Kim; Brereton, N. Hong; Raymond, Gerald V. (24 August 2007). "'Lorenzo's Oil' Therapy for X-linked Adrenoleukodystrophy: Rationale and Current Assessment of Efficacy". Journal of Molecular Neuroscience. 33 (1): 105–113. doi:10.1007/s12031-007-0041-4. PMID 17901554.
Semmler, Alexander; K**hler, Wolfgang; Jung, Hans H; Weller, Michael; Linnebank, Michael (9 January 2014). "Therapy of X-linked adrenoleukodystrophy" (PDF). Expert Review of Neurotherapeutics. 8 (9): 1367–1379. doi:10.1586/14737175.8.9.1367. PMID 18759549.
Petryk, A; Polgreen, L E; Chahla, S; Miller, W; Orchard, P J (5 March 2012). "No evidence for the reversal of adrenal failure after hematopoietic cell transplantation in X-linked adrenoleukodystrophy". Bone Marrow Transplantation. 47 (10): 1377–1378. doi:10.1038/bmt.2012.33. PMC 4547590. PMID 22388279.
Poll-The, Bwee; Engelen, Marc (15 March 2012). "Peroxisomal Leukoencephalopathy". Seminars in Neurology. 32 (1): 042–050. doi:10.1055/s-0032-1306385. PMID 22422205.

欢迎光临珍屯医学 (https://zhentun.com/)