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标题: 孕激素诱导的男性化 [打印本页]

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作者: 大江    时间: 2020-6-3 00:00
标题: 孕激素诱导的男性化
孕产妇使用雄激素或高剂量的某些与睾丸激素结构相关的弱雄性合成孕激素（孕激素）可在怀孕易感时期使女性胎儿的外生殖器男性化。

如果从妊娠的第8周到第12周发生暴露，会发生一定程度的阴囊皱褶和泌尿生殖道皱褶融合以及阴蒂增大，但是如果在第12周之后发生暴露，只会发生阴蒂增大。在某些情况下，这可能导致生殖器模棱两可。

女性外生殖器的胎儿男性化通常是由于参与肾上腺类固醇生物合成的酶异常引起的，导致先天性肾上腺皮质增生（CAH）。由于孕产妇使用雄激素类固醇，女性外生殖器的胎儿男性化频率要低得多。

由于母亲使用雄激素类固醇，女性外生殖器的胎儿男性化通常不如CAH先进，并且与CAH不同，它不会引起渐进性男性化。

受影响的女性通常可以正常生育并具有正常的生育能力，在简单的阴蒂增大的情况下，生殖器异常几乎完全消退，即使在最严重的情况下，阴囊融合的手术矫正也相对简单。

内容
1 剂量
1.1 雄激素
1.2 孕激素
2 历史
2.1 雄激素
2.2 孕激素
3 参考

剂量
女性外生殖器胎儿男性化的发生率随药物和剂量的不同而不同。

雄激素
目前女性使用的唯一性甾体化合物，当以通常的剂量给药时，会引起女性胎儿的病毒化，是雄激素达那唑，它是乙二酮（乙炔基睾丸激素）的衍生物。

达那唑的剂量低至200毫克/天，导致女性外生殖器的胎儿男性化，而当达那唑用于治疗严重的子宫内膜异位症时，通常的初始剂量为800毫克/天。

孕激素
通常，孕烷衍生物（例如，孕酮，孕酮，孕激素羟基己孕酮，乙酸甲羟孕酮，乙酸甲孕酮）即使在高剂量下也不会病毒化。睾丸激素衍生物（乙炔雌酮）和19-去甲睾丸酮（炔诺酮，醋酸炔诺酮等）通常会病毒化，但也有例外（例如去甲炔诺孕酮，烯丙基雌烯醇）。

当前在怀孕期间使用的唯一孕激素（例如，用于IVF方案中的黄体支持或在有至少一次自发早产史的孕妇中预防早产）是：孕酮，己酸羟孕酮，孕酮和戊烯雌酚。

男性化所需的19-去甲睾丸激素的剂量为10至20毫克/天，远远超过怀孕期间无意间避孕药具暴露的剂量。因此，怀孕期间孕激素暴露导致的生殖器歧义大多是历史关注的话题。

历史
雄激素
据报道，引起胎儿男性化的首批药物是1950年代中期的雄激素甲氨蝶呤和甲基睾丸激素。

1976年6月21日，FDA批准了ethisterone的衍生物雄激素达那唑（达那可林）用于治疗子宫内膜异位症，并警告说由于女性胎儿的外生殖器男性化的风险，故禁止在妊娠期使用它。

1981年发表了第一例关于在怀孕期间不慎用达那唑治疗的母亲所生女婴的外部生殖器胎儿男性化的报告。

在1975年至1990年之间，Winthrop实验室Danocrine的制造商在全球范围内收到129例达那唑暴露的孕妇的报告，其中94例完全怀孕，并有57例婴儿出生–其中23例（40％）被阴蒂化为阴蒂，阴唇融合和泌尿生殖道窦形成，通常但并非总是在儿童时期需要生殖器重建手术。真实发生率很可能远低于40％，因为许多未报告正常结果的病例都在报告中。在妊娠的第8周之前，没有达那唑治疗中断的生殖器异常报道。

关于使用达那唑的警告在1980年代逐渐加强。 1991年，FDA要求黑盒警告禁止在孕妇中使用达那唑，因为在子宫内接触达那唑可能会对雌性胎儿产生雄激素作用，从而导致外生殖器男性化。黑匣子警告建议在开始达那唑治疗之前应立即进行敏感的hCGβ亚基妊娠试验，并在治疗期间使用非激素避孕方法。

截至2000年，已经有以下方面发表了女性外生殖器胎儿男性化的报告：

23例与达那唑有关的病例（均来自1975–1990年的无意使用）
13例与甲炔三醇有关的病例（均在1950年代和1960年代使用）
11例与甲基睾丸激素有关的病例（均在1950年代和1960年代使用）
孕激素
过去用于预防流产的用途
在1940年代，一些研究表明黄体酮可以预防先兆流产并可能防止习惯性流产，但是黄体酮的口服生物利用度较低，并且注射黄体酮可能会很痛苦，因此尝试口服活性黄体酮从乙孕酮开始，随后尝试其他黄体酮。现已上市：1957年的诺维炔诺德（Enovid）和炔诺酮（Norlutin），1959年的醋酸甲羟孕酮（Provera），1961年的醋酸炔诺酮（Norlutate）和1962年的dydrogesterone（Duphaston）。

分别在1957年和1958年发表了第一例关于在妊娠期用高剂量乙炔雌酮和高剂量炔诺孕酮（17α-乙炔基-19-去甲睾丸激素）治疗的母亲所生的女婴胎儿外生殖器男性化的报告，以防止流产。

在1960年3月的JAMA文章中，约翰·霍普金斯大学的儿科内分泌学家Lawson Wilkins报告了34例1950至1959年间出生的母亲大剂量外阴生殖器的胎儿男性化，其母亲接受大剂量（20-250 mg /天）乙二酮治疗流产，以及35例1957年至1959年间出生的母婴的胎儿男性外生殖器男性化，这些母亲经大剂量（10–40 mg /天）炔诺酮治疗以防止流产。

1961年，Ciba和Parke-Davis在医生和医生开处方的预防措施部分中，将雌二醇和炔诺酮与女性胎儿外生殖器的男性化联系起来。

1962年10月发表在《美国妇产科杂志》上的一项临床试验报道，在开始使用大剂量（10-40 mg /天）炔诺酮治疗预防母亲的母亲中，有59例女性婴儿中有14例（24％）发生了男性外生殖器的胎儿男性化怀孕的前12周流产（11例婴儿有轻微的阴蒂肿大，1例婴儿有明显的阴蒂肿大，2例婴儿有明显的阴蒂肿大和部分阴囊皱fusion融合）；母亲所生的23名女婴中有1名的胎儿男性化，在怀孕第12周后开始大剂量（10-40 mg /天）炔诺酮治疗以防止流产（1名轻度阴蒂增大的婴儿是母亲所生）在第13周开始接受炔诺酮治疗的人）。

1964年，帕克·戴维斯（Parke-Davis）修改了医生对Norlutin（去甲炔诺酮）和Norlutate（乙酸去甲炔诺酮）的处方信息，以删除它们在不育症，习惯性流产和先兆流产中的适应症，并由于可能增加了怀孕作为禁忌症女性胎儿外生殖器的男性化

1977年，FDA确认没有足够的证据证明孕激素（包括孕酮，孕酮和孕激素17α-羟基孕酮）可有效治疗先兆流产或预防习惯性流产，并已撤销对这些适应症的批准。

截至2000年，已经有以下方面发表了女性外生殖器胎儿男性化的报告：

78例与乙孕酮有关的病例（全部在1950年代和1960年代初使用，以防止流产）
81例与炔诺酮有关的病例（均在1950年代末和1960年代初开始使用，以防止流产）
过去的FDA标签要求
1977年7月22日，FDA公布了一项通知，要求在所有孕激素药物（避孕药除外）上加黑框警告，以警告在怀孕的前四个月内不要使用这些药物，因为有非生殖器出生缺陷的报道。

1989年1月12日，在确定孕激素并未引起非生殖器出生缺陷之后，FDA公布了一项修订所有孕激素药物（避孕药除外）的黑匣子警告的警告，警告在怀孕的前四个月内不要使用它们。生殖器出生缺陷的以往报道（男性胎儿尿道下裂的风险增加，女性胎儿的外生殖器轻度变病）。

FDA在1999年11月16日发布了从2000年11月16日起生效的通知，取消了所有孕激素药物的黑匣子警告（22年后），因为根据当前数据的科学审查，该警告是不必要的。

参考
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