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标题: 胃肠道间质瘤 [打印本页]

作者: 大江 时间: 2020-6-12 00:01
标题: 胃肠道间质瘤
胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间质肿瘤。 GISTs出现在Cajal的平滑肌起搏器间质细胞或类似细胞中。它们被定义为其行为受KIT基因（85％），PDGFRA基因（10％）或BRAF激酶（罕见）突变驱动的肿瘤。 95％的GIST对KIT（CD117）呈阳性染色。大多数（66％）发生在胃中，胃GIST的恶性可能性低于胃肠道其他部位的肿瘤。

内容
1 分类
2 体征和症状
3 病理生理学
3.1 遗传学
3.2 c-KIT突变
3.3 PDGFRA突变
3.4 野生型肿瘤
4 诊断
4.1 成像
5 管理
6 流行病学
7 参考

分类
GIST于1983年作为诊断术语被引入。：1060直到1990年代后期，胃肠道的许多非上皮性肿瘤被称为“胃肠道间质瘤”。组织病理学家无法具体地区分我们现在已知分子上不同的类型。随后，CD34和后来的CD117被鉴定为可以区分各种类型的标记。另外，在没有特定疗法的情况下，诊断分类对预后和疗法的影响有限。

随着对GIST分子基础的鉴定，对GIST生物学的理解发生了显着变化：1065，尤其是c-KIT。从历史上看，文献回顾是在对GIST进行分子定义之前进行的，此后不久，人们断言70-80％的GIST是良性的。鉴定GIST的分子基础导致许多以前被认为是GIST的肿瘤被排除在外，并且还掺入了许多被标记为其他类型肉瘤和未分化癌的肿瘤。：1065例如，根据免疫组织化学染色，先前对胃和小肠平滑肌肉瘤（平滑肌恶性肿瘤）的某些诊断将被重新分类为GIST。现在，所有GIST肿瘤都被认为具有恶性潜能，没有GIST肿瘤可以明确地归类为“良性”。因此，所有GIST都有资格在AJCC（第7版）/ UICC中进行癌症分期。但是，不同的GIST对它们复发或转移的趋势有不同的风险评估，这取决于其起源部位，大小和有丝分裂数目。

由于定义的变化，在当前时代，2000年之前的临床护理途径在很大程度上没有提供信息。

体征和症状
GIST可能会出现吞咽困难，胃肠道出血或转移（主要在肝脏）。由于肿瘤向外生长，肠梗阻很少见。通常，有模糊的腹痛或不适的病史，并且在做出诊断时肿瘤已经变得相当大。

病理生理学
GIST是结缔组织（即肉瘤）的肿瘤；与大多数胃肠道肿瘤不同，它们是非上皮性的。胃中约有70％发生在小肠中，约20％在食道中，少于10％在食道中。小肿瘤通常是良性的，特别是在细胞分裂速度缓慢的情况下，而大肿瘤则扩散到肝脏，大网膜和腹膜腔。它们很少发生在其他腹部器官中。

GISTs被认为是由Cajal间质细胞（ICC）引起的，该细胞通常是肠道自主神经系统的一部分。它们在控制运动性方面起着起搏器的作用。

遗传学
大多数GIST都是零星的。遗传性家族性或特发性多肿瘤综合征的一部分发生率不到5％。其中包括频率递减的神经纤维瘤病瑞克林豪森（NF-1），卡尼氏三联征（胃GIST，肺软骨瘤和肾上腺旁神经节瘤），c-Kit / PDGFRA中的种系功能获得性突变以及卡尼Stratakis综合征。卡尼-斯特拉塔基斯综合症是遗传性GIST和副神经节瘤的一种，由线粒体肿瘤抑制基因通路中涉及琥珀酸脱氢酶（SDH）亚基SDHD，SDHC和SDHB的种系突变引起。

c-KIT突变
大约85％的GIST与异常的c-KIT途径有关。 c-KIT是编码称为生长细胞因子（scf）的生长因子的跨膜受体的基因。异常的c-KIT途径最常见（85％）是由基因本身的突变引起的。通过免疫印迹发现，与c-KIT相关的GIST的较小子集与KIT酶促途径的组成性活性相关。：1062 c-KIT产物/ CD117在ICC和许多其他细胞（主要是骨髓细胞）上表达，肥大细胞，黑素细胞和其他几种。然而，在肠道中，CD117阳性的大量染色很可能是由ICC细胞引起的GIST。

c-KIT分子包含长的细胞外结构域，跨膜区段和细胞内部分。突变通常发生在编码细胞内部分（外显子11）的DNA中，该基因起酪氨酸激酶的作用来激活其他酶。突变使c-KIT功能独立于scf激活，从而导致高细胞分裂率，甚至可能导致基因组不稳定。具有c-KIT突变的细胞可能“需要”其他突变才能发展为GIST，但是c-KIT突变可能是此过程的第一步。

已知c-KIT基因的外显子11、9和罕见的13和17中的突变发生在GIST中。如下所述，c-KIT的酪氨酸激酶功能在GIST的药物治疗中很重要。

c-KIT外显子17中的KIT-D816V点突变导致对靶向治疗药物如甲磺酸伊马替尼（一种酪氨酸激酶抑制剂）的耐药性。
KIT-p.D419del（第8外显子）-先前被认为是野生型肿瘤的胃肠道间质瘤的一个子集在KIT第8外显子（p.D419del）中带有体细胞激活突变。
PDGFRA突变
相反，大多数具有野生型（即未突变）c-kit的GIST细胞在另一个基因PDGFR-α（血小板衍生的生长因子受体α）中具有突变，该基因是一种相关的酪氨酸激酶。 c-kit和PDGFrA中的突变是互斥的[死链接]。

野生型肿瘤
较少的GIST似乎与c-kit或PDGFR-α异常都不相关。：1062约10-15％的胃肠道间质瘤（GIST）在所有KIT热点和血小板衍生的生长因子中均带有野生型序列受体α（PDGFRA）（wt-GISTs）。目前，这些肿瘤的定义是在KIT基因的外显子9、11、13和17和PDGFRA基因的外显子12、14和18中没有突变。

诊断

GIST的内窥镜图像显示在胃底，在后屈上。

在内窥镜正视图上看到的同一GIST显示了上面的血块。
经常进行CT扫描（请参阅放射学部分）。

可以通过活检进行明确的诊断，可以在CT或超声引导下或在手术时通过内镜，经皮获得。病理学家将在显微镜下检查活检样品。病理学家检查组织病理学以确定GIST的特征（纺锤体细胞占70-80％，表皮样细胞占20-30％）。较小的肿瘤通常可以局限于肠壁的固有肌层。大的大肠主要从肠壁向外生长，直到血液供应超过其内部的坏死和坏死为止，形成一个空腔，最终可能与肠腔连通。

当怀疑有GIST时（与其他类似肿瘤的原因相反），病理学家可以使用免疫组织化学（使分子CD117染色的特异性抗体[也称为c-kit]-参见下文）。所有GIST中有95％是CD117阳性的（其他可能的标记包括CD34，DOG-1，结蛋白和波形蛋白）。其他显示CD117阳性的细胞是肥大细胞。

如果CD117染色阴性，并且怀疑肿瘤是GIST，则可以使用新的抗体DOG-1（在GIST-1上发现）。 Kit和PDGFRA的测序也可用于证明诊断。

影像学
放射成像的目的是定位病变，评估侵袭迹象并检测转移。 GIST的特征因肿瘤大小和起源器官而异。直径范围从几毫米到超过30厘米。与偶然发现的肿瘤相比，更大的肿瘤通常会引起症状，后者往往较小，预后较好。大的肿瘤倾向于表现出恶性行为，而小的GIST可能也表现出临床侵袭性行为。

GIST在胃贲门部的CT图像。病变出现在粘膜下，血管丰富，腔内突出。上消化道出血导致内镜检查，发现溃疡块。

胃后壁小GIST的CT增强图像（箭头）。病变出现在浆膜下。偶然发现。
普通X线照片对GIST的评估不是很有帮助。如果发现异常，则是由于肿瘤对邻近器官的肿块效应引起的间接征兆。在腹部X射线上，胃部GIST可能会以不透射线的形式出现，从而改变胃部阴影的形状。肠内GIST可能会取代肠and，较大的肿瘤可能会阻塞肠胃，并且薄膜会显示阻塞性模式。如果存在空化，普通的X射线照片将显示肿瘤内的空气集合。钙化是GIST的不寻常特征，但如果存在，则可以在平片上看到。

钡剂透视检查和CT通常用于评估腹部不适的患者。钡剂吞咽图像显示80％的GIST病例有异常。但是，有些GIST可能完全位于肠腔的外面，燕子钡剂不会引起这种情况。即使在钡剂吞咽异常的情况下，也必须进行MRI或CT扫描，因为不可能仅靠钡剂吞咽来评估腹腔和其他腹部器官。在CT扫描中，可能在87％的患者中发现异常，应同时进行口服和静脉造影。在影像学研究中，MRI具有最佳的组织对比度，这有助于识别GI道内的肿块（硬膜内肿块）。需要静脉造影剂来评估病变血管。

在评估GIST时，首选的成像方式是CT和MRI：20-21，在某些情况下，是内窥镜超声。 CT的优势包括能够证明附近器官浸润，腹水和转移的证据。 MRI在多个平面上产生图像的能力有助于将肠确定为起源器官（当肿瘤很大时很难做到），从而有助于诊断。

小型GIST
由于GISTs来自称为固有肌层的肠层（从管腔角度看，其位于粘膜和粘膜下层较深），因此小的GIST成像通常提示肠壁下存在粘膜下突或肿块。在钡剂吞咽研究中，这些GIST最常见的情况是光滑的边界，与附近的肠壁形成直角或钝角，就像其他壁内肿块一样。除了溃疡区域（通常存在于50％的GIST中）以外，粘膜表面通常是完整的。溃疡处充满钡，导致靶心或目标病变出现。在对比增强的CT中，小的GIST被视为平滑，尖锐的壁内肿块，且衰减均匀。

大型GIST
随着肿瘤的生长，它可能会突出到肠外（外生性生长）和/或肠内（腔内生长），但是它们最常见地是外生性生长，使得大部分肿瘤突出到腹腔中。如果肿瘤超过其血液供应，它会在内部消散，形成一个充满出血和空洞的中央充满液体的腔，这些腔最终会溃烂并连通肠腔。在这种情况下，钡剂吞咽可能表明这些区域内有空气，空气水平或口腔造影剂积聚。也可能存在粘膜溃疡。与增强型CT图像相反，由于出血，坏死或囊肿周围的活肿瘤细胞区域，大的GIST表现为异质性肿块，在放射学上被视为具有低衰减中心的外周增强型。在MRI研究中，坏死和出血的程度会影响信号强度模式。肿瘤内出血的区域将根据出血发生多久而改变其信号强度。肿瘤的实体部分通常在T1加权图像上的信号强度低，在T2加权图像上的信号强度高，并在施用g后增强。如果坏死肿瘤区域内有气体，则存在信号强度空隙。

恶性肿瘤的特征
恶性肿瘤的特征在于局部侵袭和转移，通常侵袭到肝，大网膜和腹膜。然而，已经看到转移到骨骼，胸膜，肺和腹膜后的病例。与胃腺癌或胃/小肠淋巴瘤不同，恶性淋巴结病（淋巴结肿大）不常见（<10％），因此影像学检查通常显示不存在淋巴结肿大。如果不存在转移，则提示恶性肿瘤的其他放射学特征包括：大小（> 5 cm），对比剂给药后的异质性增强和溃疡。同样，在胃肿瘤中不太常见的是明显的恶性行为（与较小程度的恶性潜能不同），行为良性与明显恶性的比率为3-5：1。即使存在放射影像学上的恶性特征，这些发现也可能代表其他肿瘤，必须通过免疫化学进行明确诊断。

管理

该图显示了手术切除后的胃肠道间质瘤
如果在解剖学和生理上可行，局部可切除的成年GIST，则手术是首选的治疗方法。69手术可能具有治愈性，但在精心选择的情况下，对于小肿瘤，可以考虑等待观察。可能建议手术后辅助治疗。淋巴结转移很少见，通常无需常规清除淋巴结。腹腔镜手术是使用望远镜和专用仪器进行的微创腹部手术，已被证明可有效去除这些肿瘤而无需大切口。有关肿瘤大小的确切手术指征的临床问题尚存争议。适当的腹腔镜手术的决定受肿瘤大小，位置和生长方式的影响。

放射疗法历来对GIST无效：1122，GIST对大多数化疗药物无反应； 1122缓解率低于5％。:1065然而，已确定GIST的三种临床获益药物：伊马替尼，舒尼替尼和雷戈非尼。

伊马替尼（Glivec / Gleevec）是一种口服药物，最初基于bcr-abl抑制作用被出售用于治疗慢性粒细胞性白血病，它还抑制c-kit酪氨酸激酶突变和除D842V之外的PDGFRA突变，可在多种情况下用于治疗GIST。伊马替尼已用于某些新辅助治疗中。23在辅助治疗中，大多数GIST肿瘤可通过手术治愈，不需要辅助治疗。例外情况是肿瘤的解剖位置意味着手术在技术上是困难或复杂的。例如，直肠GIST通常需要进行根治性手术才能实现完全切除，包括腹部手术切除和永久性造口。在这些情况下，使用新辅助伊马替尼可显着降低肿瘤大小和有丝分裂活性，并能减少根治性括约肌的手术。

根据许多经过验证的风险分层方案，大部分GIST肿瘤具有较高的复发风险，可以考虑用于辅助治疗。在这些情况下可能使用伊马替尼的决定所依据的选择标准包括基于病理因素（例如肿瘤大小，有丝分裂率和位置的风险评估），该位置可用于预测GIST患者的复发风险。已经证明，有丝分裂率<5/50 HPF的<2 cm肿瘤与较大或更具侵袭性的肿瘤相比，具有较低的复发风险。手术切除GIST后，伊马替尼辅助治疗可降低高危人群中疾病复发的风险。在某些较高风险的佐剂情况下，建议伊马替尼治疗3年。

伊马替尼于2002年2月1日被美国FDA批准用于转移性和不可切除的GIST。伊马替尼治疗后，晚期疾病患者的两年生存率已上升至75-80％。

如果遇到对伊马替尼的耐药性，可以考虑使用多种酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼（以Sutent销售）：26和31

伊马替尼和舒尼替尼的有效性取决于基因型。与神经纤维瘤病1相关的野生型GIST一样，cKIT和PDGFRA突变的GIST阴性通常对伊马替尼具有抗药性。 PDGFRA突变的特定亚型D842V对伊马替尼也不敏感。

Regorafenib（Stivarga）于2013年获得FDA批准，用于不能通过手术切除且不再对伊马替尼（Gleevec）和舒尼替尼（Sutent）反应的晚期GIST。

流行病学
每100万人中有10到20人患有GIST。真正的发病率可能更高，因为新的实验室方法对GIST的诊断更加敏感。在美国，GIST的估计发病率每年约为5000例。：1063这使GIST成为肉瘤的最常见形式，它构成70多种癌症。

大多数GIST的年龄为50-70岁。在大多数年龄段中，男性和女性的GIST发生率相似。：1122

成人GIST在40岁之前很少见。小儿GIST被认为具有生物学上的独特性。与其他年龄段的GIST不同，小儿GIST在女孩和年轻女性中更为常见。他们似乎在KIT和PDGFRA中均缺乏致癌的活化酪氨酸激酶突变。小儿GIST与成人GIST的待遇不同。尽管公认的儿科GIST定义是在18岁或更年轻时诊断出的肿瘤，但成年人中仍可以看到“儿科型” GIST，这会影响风险评估，淋巴结切除的作用以及患者的选择治疗。

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