基因、环境与乳腺癌

中文标题:		基因、环境与乳腺癌
英文标题:		Genes, the environment, and breast cancer
作者:		Steven A Narod

在近期的Lancet上，刊登了Travis及其同事在百万妇女研究[1]中开展的一项艰巨工作——在绝经前及绝经后妇女中梳理基因及非基因因素对乳腺癌的作用。根据10个环境危险因素将受试者分层，计算12个假定的易感基因的OR。在样本量足够大的前提下， 如果某项环境因素对乳腺癌的作用存在某基因型的附加影响，此项基因－环境交互作用的统计学检验应具有显著性。如果成立，本研究可以产生令人感兴趣的数据。也许危险因素与基因型结合分析可以提高预测能力，超过单独基因或环境因素提供的预测能力；也许对相关基因的认识可以为揭开未知的危险因素提供线索；也许根据危险因素对患者分层可以发现新的候选基因。遗憾的是，在对多重比较进行仔细分析及校正后，仍未发现120种可能的基因－环境因素组合中存在有统计学意义的项目。

研究者根据以往的经验推断充分评估大量的基因－环境因素交互作用需要成千上万的病例，尤其是在易感等位基因罕见或相对风险居中时。本研究的样本量已足够大，囊括了7610例病例和10 196例对照。尚不清楚能否开展一项规模更大的研究。当然，有更多的单核苷酸多态性（SNP）需要研究，但在乳腺癌发病中未发现任何有意义的SNP。同时，经常存在假阳性的问题。12个SNP中的5个甚至与已知基因无明确的相关性，更无法作出复杂的解释。有人也许会说，就像研究者做的那样，这些SNP本身并非真正致病的变异，在适当的时机，我们可以重新研究这些样本，在发现适当的多态性时进行确定的分析。

或许此法已被滥用。有学者已作出结论，SNP——单独或联合——在预测乳腺癌风险方面的作用并非如此突出[2]。已经确立的危险因素多年来并未改变，虽然其中的每个危险因素在此大型研究中均显示出较大的统计学意义，但在个体基础上应用其在病例及对照间进行鉴别并非易事。生育状况也许有助于解释不同国家乳腺癌发生率的较大差异，但对确定单一国家高危人群也许帮助不大。仅2个危险因素[激素替代疗法（HRT）的应用及饮酒]是传统意义上的环境因素，在病例及对照间分布最广。HRT、饮酒、体重指数及绝经状态，描述的是患者目前的状态，其他危险因素发生时间较早（如初产年龄、产次及母乳喂养）。核心问题依然是肿瘤预防问题：为什么25岁时生育会影响65岁时患乳腺癌风险？有关基因－环境方面的研究尚未得到新的有价值信息。

最有趣的乳腺癌危险因素之一是HRT的应用。在此项百万妇女研究中，影响乳腺癌风险的是当前而非以往HRT的应用[3]。对此观察结果的一项推论是停止HRT后，乳腺癌风险迅速下降。推断过去10年中乳腺癌发生率的快速下降是由HRT应用减少造成的[4]。与激素有关的乳腺癌可能存在易感基因变异，或者激素的作用在所有的基因层中有所不同。例如，在BRCA1突变的携带者与其他妇女中[5]，HRT对乳腺癌风险影响不同。同样，在BRCA1和BRCA2突变携带者中，产次和母乳喂养对乳腺癌风险的影响也不同[6-7]。不幸的是，此项基因研究并未提供任何新线索。

如果将注意力仅仅局限于全基因组关联研究中迄今发现的基因变异及已知的乳腺癌危险因素，我们不可能取得更大的进步。乳腺癌的预防存在很大挑战，仍需寻找新方法。

参考文献



[1]       Travis RC, Reeves GK, Green J, et al, for the Million Women Study Collaborators. Gene–environment interactions in 7610 women with breast cancer: prospective evidence from the Million Women Study. Lancet, 2010, published online June 2. DOI:10.1016/S0140-6736(10)60636-8

[2]       Wacholder S, Hartge P, Prentice R, et al. Performance of common genetic variants in breast-cancer risk models. N Engl J Med, 2010, 362: 986–93

[3]       Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormonereplacement therapy in the Million Women Study. Lancet, 2003, 362: 419–27

[4]       Ravdin PM, Cronin KA, Howlader N, et al. The decrease in breast-cancer incidence in 2003 in the United States. N Engl J Med, 2007, 356: 1670–74.

[5]       Eisen A, Lubinski J, Gronwald J, et al, and the Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Hormone therapy and the risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst, 2008, 100: 1361–67

[6]       Cullinane CA, Lubinski J, Neuhausen SL, et al. Effect of pregnancy as a risk factor for breast cancer in BRCA1/BRCA2 mutation carriers. Int J Cancer, 2005, 117: 988–91

[7]       Jernströ H, Lubinski J, Lynch HT, et al. Breast-feeding and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst, 2004, 96: 1094–98.