杨红华 高景恒
衰老是一种自然规律，迄今为止科学还没找到一种能真正预防和防止衰老的灵丹妙药。然而，科学家们仍在不断地寻找能回复青春，减少皱纹,返老还童的方法。从1980年以来，美国研究应用肉毒毒素(BOTOX)，治疗面部的皱纹，收到了较佳的效果。此法很快风靡欧美，大受好来坞明星们的青睐。笔者从1994年在美国进修期间开始应用BOTOX, 回国后用国产A型肉毒毒素，至今已累积500多临床病例。本文就肉毒毒素的历史来源、生物学特征、作用机理、临床应用情况和治疗面部皱纹的前景作一概述。
1 A-肉毒毒素的历史
1895年在比利时，有一音乐俱乐部中的34个成员食用了生腌火腿后，其中3人死于以神经麻痹为特征的全身中毒。随后E.Van Ermengem教授从这次中毒的尸体和食物中分离出了引发这场灾难的微生物，称为肉毒杆菌，此菌产生的毒素分为8型(A、B、C1、C2、D、E、F、G)，除去C2属细胞毒素外，其他都是神经毒素。从此这种毒素开始了医学之旅。1920年Herman sommer医生(加里弗尼亚大学Hooper基金会)试图提炼出这种毒素，其结果只是一种非常粗糙的浆状沉淀。1946年马里兰州的Edward J. Schantz 医生首次提炼出了结晶状的肉毒杆菌毒素。Schantz医生的历史性工作为我们目前的临床治疗铺设了基础。1950年Vernon Brooks 医生提出了用此毒素治疗肌肉功能亢奋的可能性，1960年后期，Alan B.Scott＇s 医生(旧金山Smith-kettlewell 眼科研究所)设想通过肌肉麻痹的方法来治疗斜视，为此他找到了Schantz医生和他的毒素，从此开始肉毒毒素的临床研究工作。然而，直到1978年Scott才开始将肉毒毒素用于人体。1979年11月Schantz 医生准备了一批肉毒杆菌毒素-A(批号 79-11)，并将此毒素保存至今。事实上，就是这批毒素通过了美国FDA的认证(1989年正式批准为新药)，用于治疗由肌肉张力障碍而引起的斜视，眼睑痉挛等疾病。
目前世界上只有三个国家能够生产肉毒毒素，美国，英国［1～2］和中国。美国的商品名为BOTOX，英国的商品名为Dysport，我国的商品名为肉毒毒素(BTX-A)，从其效价来说，1单位 BOTOX等于4单位Dysport, 我国的肉毒毒素效价和美国的BOTOX相同。我国卫生部兰州生物制品研究所研制和生产的注射用A型肉毒毒素于1993年获中华人民共和国卫生部新药证书(93)卫药字S-16，其试生产文号93卫药试字(兰)S-04号，于1997年正式批准为(97)卫药准字S-01号成为继美国、英国之后的第三个能生产并治疗用A型肉毒毒素的国家。
2 A-肉毒毒素的结构与生物学特征
肉毒毒素是G+厌氧芽胞肉毒杆菌在繁殖过程中产生的一种外毒素，依其毒性和抗原性的不同，分为A-G七型。它是一种嗜神经毒素，常引起人畜，禽鸟的食物中毒即肉毒中毒，1μg即能置人于死地。 结晶的A肉毒杆菌毒素是一种高分子量的蛋白质 ，分子量在90万道尔顿，紫外线最大吸收光谱在278nm，在酸性溶液中稳定，在中性或碱性溶液中可以自发地分离。毒素能被红细胞血凝素吸收而分离为两部分：神经毒素及血凝素(α及β成分)。
肉毒素是神经毒素，血凝素和血凝素蛋白的复合体。神经毒素起治病或治疗作用，血凝素等能维持毒素的形态和空间结构，使毒素保持稳定的毒力。神经毒素单链被酶切割为二硫键联结的双链分子。L链(氨基酸1-488)为锌肽链内切酶，其裂解活性集中于氨基末端，H链(氨基酸499-1280)具有胆碱能特异性，能促进L链运转通过内体膜。Simpson 假设双链分子中，H链作用于靶部位靶细胞，专施结合功能，L链才真正发挥其特异的药理作用，而后者是建立在前者的基础上的。
3 A-肉毒毒素的作用机理
肉毒杆菌毒素作用于胆碱能运动神经末梢，以某种方式拮抗钙离子的作用，干扰乙酰胆碱从运动神经末梢的释放，使肌纤维不能收缩, 因而肌张力减低，肌痉挛缓解。这种肌松弛时间是有限的，维持3～6个月。由于发现中毒机体的神经仍能传导正常冲动，而它的效应器在直接刺激时仍能收缩，所以认为毒素是作用于神经-肌肉的接头，即突触处，而且是作用在突触前的神经膜，而不是突触后的效应器肌肉上。肉毒杆菌毒素不阻断神经兴奋的传播，神经和肌肉都没有兴奋性和传导性的损害。这种作用也称化学去神经作用(图1)。
图1 肉毒毒素在神经肌肉的结合
4 A-肉毒毒素目前的临床应用
美国FDA自1979年开始允许肉毒毒素用于治疗12岁以上的斜视和与局限性肌张力障碍有关的疾病，如原发性眼睑痉挛和第VII对脑神经障碍，如偏侧面肌痉挛［3］等，随着对肉毒毒素研究的发展，尽管未得到FDA的认可，临床应用上已逐渐发掘了许多潜在的适应证，包括痉挛性斜颈［4～6］、 构音障碍、局限性肢体肌张力障碍、痉挛状态肛裂、帕金森病的全身性肌张力障碍［7～8］、内收肌痉挛型发音困难、破伤风［9］、书写痉挛、上睑退缩、喷门失弛张症、弱视、肛痉挛、磨牙症、诊断性复视、Duane＇s综合征、甲状腺机能障碍眼病、耳鸣、耳运动障碍、下睑内翻、流涎、腋臭、紧张性头痛、先天性颊颤、角结膜炎、舌肌张力障碍、咬肌肥大、Meige＇s综合征、肌痛、肌阵挛、肌筋膜痛、肌纤维颤搐、眼球震颤、振动幻视、咽肌张力障碍、进行性核上麻痹、保护性睑下垂、兔眼症、外展神经麻痹、僵直、纹状体趾、喘鸣、口吃、动眼神经麻痹、抽搐、牙关紧闭、尿潴留、声带震颤，Frey＇s综合征、Gerhardt综合征、Oddi括约肌功能障碍、腋部多汉症以及面部除皱美容等。
5 肉毒毒素(BTX-A)在面部除皱的应用
5.1 兴起与前景 A-肉毒毒素用于面部美容除皱始于90年代初。许多接受BOTOX治疗面部痉挛性疾病的病人中，面部的皱纹都有明显的改善，消除眉间纹的经验就是来自于通过注射BOTOX到眉内侧(皱眉肌)治疗眼睑痉挛，以后BOTOX被成功地用来消除上半面部的皱纹，如额横纹、眉间纹、鱼尾纹及鼻背部皱纹。近年来应用范围扩展到下半面部，如老龄化口周皱纹，颈阔肌索条状畸形［10］，面中部动力性皱褶以及先天性和外伤性的面部不对称、手术后眉毛不对称、面瘫、下眼睑轮匝肌肥厚、软组织移位，还可以作为内窥镜额部提紧术、激光除皱术前、软组织填充术中的辅助性治疗。
5.2 机理与范围 面部回复青春的合理途径是解决衰老面部的软组织质和量的变化。数量和移位的改变要求传统的手术途径矫正，即软组织的(皮肤，肌肉和脂肪)切除和复位；相反，性质上的变化需要通过机械的、化学的、激光或软组织的填充来改善，同时辅以紫外线防护、皮肤护理和营养。理解和掌握面部肌肉和周围软组织的关系及功能特点［11～14］，是化学性失神经支配治疗的基础。眼轮匝肌环绕在睑板和眶隔前，为眼睑的括约肌，司眼睛的闭合功能，它的对抗肌是提上睑肌、额肌等。眼轮匝肌眶部的用力收缩引起外眦部放射状的皱纹；眼眶上内侧的部分肌纤维的功能可降低眉内侧部分，眶上外侧眼轮匝肌的收缩可降低眉外侧；皱眉肌向下内侧牵拉产生垂直方向的眉间纹，降眉肌向下牵拉眉头产生横行的鼻背部皱纹，而对抗所有眉毛下垂的肌肉是额肌。颧大肌在大笑、微笑和嚼口香糖时牵动口角向上外后侧；颧小肌的作用是提上唇，并和颧大肌一起产生动力性的鼻唇沟；颧肌和眶外侧眼轮匝肌的协同作用，在外眦部加深了放射状的皱纹；唇部口轮匝肌的功能为口的闭合，此肌肉的收缩产生唇周放射状的皱纹，这部分肌肉也是提唇肌的对抗肌。熟悉面部表情肌的基本解剖，不仅能适当地治疗面部运动过度产生的皱纹和凹陷，而且可以避免其后涉及到的并发症。对部位较深的肌肉如皱眉肌，必须将毒素深注入肌肉内, 注射部位越表浅，作用到的肌肉越浅，效果越不理想。薄的眼轮匝肌和降眉肌对浅表的用药反应较好，因此可用药在皮下，不象面部其它表情肌要求直接将毒素注入肌肉内，相对较薄的眼轮匝肌对将BOTOX注入皮下层有较满意的效果。额肌对皮下注射和皮内注射的反应都可能是因为额肌是额部唯一活动的肌肉［11，12，14，16］使额肌肌力减弱而不是完全性瘫痪的效果对某些病人却是较好的处理方式，可保留眉的上抬功能并防止眉下垂。经常重复注射到同一块肌肉可以产生废用性萎缩，结果可阻止相对年轻病人面部皱纹的发展，并可能消除或减轻已形成的皱纹和折印。
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