张琳西 郭树忠
［中图分类号］R622+.1 ［文献标识码］A ［文章编号］1008-6455(2000)09-0253-03
人体皮肤颜色各不相同，与种族、遗传因素、年龄、性别、外界环境以及某些疾病等因素有密切关系。肤色可分为红、黄、白、棕、蓝、黑六种。正常皮肤颜色主要决定因素：①皮肤内色素的含量，即皮肤内黑素胡萝卜素以及皮肤血液内氧化与还原血红蛋白的含量；②皮肤解剖差异，主要是皮肤的薄厚度，特别是角质层和颗粒层的薄厚；③某些外源性物质如重金属、文身染料。药物和疾病也可引起皮肤色素沉着，色素沉着或色素减退可以是遗传的，也可以发生在炎症改变后或由外源性物理化学刺激或金属物所致。
黑素是决定皮肤颜色的主要色素，由黑素细胞（Melanin cell简称MC）合成。黑素细胞主要存在于皮肤和毛囊中。在皮肤中这些细胞终生保持其活性。黑素细胞生物合成黑素主要发生在黑素小体中。以下主要介绍黑素的合成与调控及色素增多性疾病的治疗现状。
1 黑素的合成
以酪氨酸为底物，在酪氨酸酶的作用下合成黑素（附图）
酪氨酸(TY)
↓ TYR/TRP-1
多巴(DOPA)
↓ TYR
多巴醌(DQ) →谷胱甘肽多巴(GSH-DOPA)
? ? ↓?-GTP
多巴色素(DC) 半胱氨酸多巴(Cys-DOPA)
? ? TRP-2 ↓
5，6二羟基吲哚 5，6二羟基吲哚羧酸 半胱氨酸多巴醌(Cys-DQ)
(DHI) (DHICA)
↓TYR/过氧化氢酶 ↓TRP-1 ↓
5，6吲哚醌(IQ) 5，6吲哚醌羧酸 褐色素(Pheo-Melanin)
(IQCA)
? ? ↓
优黑素(Eu-Melanin) → 混合黑素(Mixed-Melanin)
附图 黑素生物合成途径及酶调控位点
2 黑素的调控
在合成黑素的过程中，酪氨酸酶羟基化形成多巴与多巴氧化形成多巴醌是两个关键的反应。最近研究认为有4个酪氨酸酶基因家庭成员参与黑素的生成调控［1］，它们分别是：Albino（TYR），Brown（TRP－1／gp75），Slaty（TRP－2／DT）和PmeL－17／stablin。
2.1 Albino位点编码的蛋白质具有酪氨酸酶功能，无酪氨酸酶的“Albion”的黑色素细胞无黑素产生。Yasumoto［2］研究结果表明由mi基因编码的含有螺旋对螺旋结构（helix－loop－helix）和亮氨酸拉链结构（leucine zipper structure）的小眼相关基因转录因子（MITF）是一种能够启动酪氨酸酶基因转录的色素细胞特异性调节因子。将Albino基因转染到TYR缺乏或缺陷细胞(如成纤维细胞和无黑素的黑素瘤细胞)，结果产生有TYR活性的蛋白质表达，用TYR编码序列和有效调控元件组成的小基因来制备转基因鼠，结果发现转基因鼠皮肤着色程度明显增加，黑素细胞内出现大量的黑素颗粒［3］
2.2 Brown蛋白又称为TRP－1（酪氨酸酶相关蛋白-1），其功能目前不完全清楚。Brown位点与Albino位点核酸序列同源达43％。Zhao［4］等的研究认为外源性TRP－1 cDNA在黑素瘤细胞系中表达上调TYR活性，促进黑素生成。
2.3 Slaty蛋白编码TRP－2（酪氨酸酶相关蛋白-2），TRP－2与Albino位点编码TYR氨基酸序列同源性高达40％。TRP－2功能现已确定为多巴色素异构酶（DT）。多数学者认为是DT决定羟化（DHICA）还是脱羧（DHI）中间产物的生成。由于中间产物DHI在体内比DHICA有较高的细胞毒性，DT能使含有羧酸前体DHICA迅速掺入生物合成的黑素内，对减少这些中间产物细胞毒性有着重要的意义。
2.4 Pmel-17是第四个人黑素细胞cDNA表达文库中分离出来的色素基因，Pmel-17蛋白的功能目前尚不清楚，推测可能参与黑素生成途径终未步骤的调节。Pawele［5］等将Pmel－17蛋白暂时命名为“stablin”，由于它在体内不但能迅速与DHI，DHICA中间产物结合且能长时间阻止其他进一步代谢，而且又能减少其细胞毒作用，又被称为“吲哚阻滞因子”（indole blocking factor）。
winder［6］最近研究提出TYR，TRP－1或TRP－2和stablin家族在体内位于黑素小体膜同一多酶复合体中，彼此相互作用共同调节黑素生成。
在正常生理状况下，色素基因编码蛋白质如何相互作用来确定黑素细胞产生的黑素的类型至今了解甚少。黑素主要分为两大类：即黑／棕色优黑素（eumelanin）和红／黄色褐黑素（pheomelanin）有人发现优／褐转换机制主要与TYR活性水平有关，高水平的TYR活性导致优黑素产生［7］。Ito［7］认为当TYR活性降低，稳定态多巴醌浓度也明显降低，此时过量的谷胱甘肽（GSH）能定量与之结合形成谷胱肽多巴（GSH－dopa），后者在谷氨酰转肽酶（?-GYP）作用下迅速生成半胱氨酰多巴（Cys－dopa），后者导致褐黑素生成，相反则生成优黑素。Zhao［4］等认为DHI／DHICA比率是调控黑／棕优黑素生成的关键，TRP-1能使比率升高有利于黑色优黑素的生成。
许多年以来，人们已经观察到黑素细胞内可能天然存在着黑素生成下调因子——黑素生成抑制剂，它与酪氨酸酶家族等上调因子之间存在的平衡决定着黑素生成的量［8，9］。
对于TYR基因家庭的认识，在助于阐明色素障碍性皮肤病的分子发病机制，成为探索临床基因治疗的新途径。
3 黑素的排泄
黑素的排泄有两个主要的途径：一是随皮肤排出，黑素细胞分泌的黑素转移到表皮角朊细胞中，随着角质层周期性转换而脱落；另外一途径是从肾脏排除，部分黑素细胞可转移黑素至真皮，被输色素细胞吞噬，输送至血循环，分解后从肾脏中排出。
4 色素增多性疾病
4.1 黑素细胞活性增加（TYR增加及黑素转移增加）
①遗传性：雀斑，种族性黑皮肤。
②继发：紫外线，X线，内分泌改变（妊娠，黄褐斑)。
③炎症后色素沉着：皮肤内巯基减少影响酪氨酸酶活性。
4.2 黑素细胞数目增加：色痣，咖啡斑，黑子
5 色素减退性疾病
5.1 黑素细胞活性减退（合成及转移减少等）：银屑病，麻风
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