非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）是一种极为罕见，危及生命的进行性疾病，常常具有遗传成分。在大多数情况下，它是由补体系统的慢性，不受控制的激活引起的，[1] [2]是人体免疫系统的一个分支，可以破坏和去除外来颗粒。[3]该疾病影响儿童和成人，其特征是全身性血栓性微血管病（TMA），全身小血管中形成血凝块，可导致中风，心脏病发作，肾衰竭和死亡。[1] [ 4] [5]补体系统激活可能是由于补体调节蛋白（因子H，因子I或膜辅因子蛋白）的突变，[5] [6]或偶尔由于获得这些补体系统组分的中和自身抗体抑制剂，例如抗因子H抗体[7]：1933尽管使用了支持性治疗，但历史上估计有33-40％的患者在首次临床治疗aHUS时死亡或发展为终末期肾病（ESRD）。包括随后的复发，尽管血浆置换或血浆输注（PE / PI），但在诊断后的第一年内，总共约三分之二（65％）的患者死亡，需要透析或有永久性肾损伤。[6]
目录
1 症状和体征
1.1 合并症
2 机制
3 诊断
4 治疗
4.1 血浆置换/输注
4.2 依库珠单抗
4.3 透析
4.4 肾移植
5 预后
6 流行病学
7 社会与文化
7.1 命名
7.2 研究方向
8 参考
体征和症状
补体介导的TMA的临床症状和体征可包括腹痛，[8]混淆，[8]疲劳，[5]水肿（肿胀），[9]恶心/呕吐[10]和腹泻[11]。 aHUS经常出现不适和疲劳，以及微血管病性贫血。[7]：1931然而，严重的腹痛和血性腹泻是不寻常的。[7]：1931年实验室测试也可能显示血小板水平低（血液中的细胞）帮助凝血），[1]升高的乳酸脱氢酶（LDH，一种从受损细胞释放的化学物质，因此是细胞损伤的标志物），[6]触珠蛋白减少（表明红细胞破裂），[6]贫血（低红细胞计数）/裂片细胞（红细胞受损），[1] [6]肌酐升高（指示肾功能不全），[12]和蛋白尿（指示肾损伤）。[13]患有aHUS的患者经常突然出现全身症状和症状，如急性肾功能衰竭，[1]高血压（高血压），[5]心肌梗塞（心脏病发作），[14]中风，[8]肺部并发症，[14]胰腺炎（胰腺炎症），[10]肝坏死（肝细胞或组织死亡），[5]脑病（脑功能障碍），[5]癫痫发作，[15]或昏迷[16]。神经系统，心脏，肾脏和胃肠道（GI）器官的衰竭以及死亡可能在任何时候都是不可预测的，无论是很快还是长期出现症状或无症状的疾病进展。[1] [13] [17] [18 ] [19]例如，大约六分之一的aHUS患者最初会出现蛋白尿或血尿而没有急性肾功能衰竭。[13]在出现症状和体征后存活的患者会忍受慢性血栓和炎症状态，这使得他们中的许多人突然出现突然血液凝固，肾衰竭，其他严重并发症和过早死亡的风险[9] [20]。
合并症
虽然许多患者将单纯疱疹病毒作为单一疾病，但合并症很常见。在一项研究中，25％（47/191）没有aHUS家族史的患者被发现患有共存的疾病或病症。本研究中的合并症包括恶性高血压（30％），有移植史的TMA（23％），与妊娠相关的TMA（21％），肾小球病（17％），全身性疾病如系统性红斑狼疮（SLE）或进行性系统性硬化症（PSS）（6％）和恶性肿瘤（1％）。[5]补体调节蛋白中存在突变，或编码这些蛋白的基因中的疾病相关变异（即，大多数合并症患者以及aHUS作为单一疾病的患者）表明存在与正常遗传的偏差。这些因子的编码可能导致TMA的遗传易感性。如此倾向的个体可能具有由已知的疾病触发因素之一（例如，感染，妊娠，手术，创伤）以及其他全身性疾病（例如，恶性高血压，SLE，癌症）引起的HUS事件。
机制
在健康个体中，补体被用于攻击外来物质，补体系统受到高度调节，以防止其损害健康的组织和器官。[1] [17]然而，在大多数患有aHUS的患者中，已经证明补体的慢性，不受控制和过度激活可以由抗因子H自身抗体的产生或来自几种补体调节蛋白中的任何一种的遗传突变（例如，因子H，因子）引起。 HR1或HR3，膜辅因子蛋白，因子I，因子B，补体C3和血栓调节蛋白）。[17]这导致血小板活化，损伤内皮细胞（血管中的细胞）和白细胞活化，导致全身性TMA，表现为血小板计数减少，溶血（红细胞破坏），多器官损伤，通常是死亡。[13] [18] [21]
诊断
aHUS不是导致系统性TMA的唯一病症，这一事实使鉴别诊断变得至关重要。从历史上看，引起TMA的疾病的临床诊断分为一大类（除了aHUS），包括血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和产志贺毒素的大肠杆菌溶血性尿毒症综合征（STEC-HUS）。[18] [20]然而，现在可以理解，尽管aHUS，STEC-HUS和TTP具有相似的临床表现，但它们具有不同的原因，并且可以进行特定测试以区分这些疾病。此外，还有其他条件可能导致TMA作为次要表现;这些实体包括系统性红斑狼疮（SLE），恶性高血压，进行性系统性硬化症（PSS，也称为硬皮病），妊娠相关的HELLP（溶血，肝功能不全和低血小板）综合征，以及毒性药物反应（例如，可卡因，环孢菌素或他克莫司）。然而，对于出现全身性TMA的患者，应怀疑aHUS，并应进行适当的诊断检查。
aHUS的神经和肾脏相关症状和体征与TTP重叠[12] [22]。然而，与aHUS不同，TTP主要是一种自身免疫性疾病，其中抑制性自身抗体的存在导致ADAMTS13的严重缺乏，ADAMTS13是一种将von Willebrand因子（vWf）（一种参与血液凝固的大蛋白）切割成较小的片段。 21] （TTP也可能是一种遗传性疾病，其特征是ADAMTS13基因突变导致严重的ADAMTS13缺乏。这种ADAMTS13缺乏的先天性原因称为Upshaw-Schülman综合征。[23]）实验室检测显示ADAMTS13活性水平≤5％是指示TTP。[21]
同样，aHUS的胃肠道（GI）体征和症状与STEC-HUS的症状和症状重叠。[11] [24] [25]应测试患有腹泻或其他胃肠道症状的患者的粪便样本的STEC和志贺毒素的存在。然而，诊断STEC-HUS所需的志贺毒素的阳性鉴定并不排除aHUS。然而，在适当的临床环境中，对志贺毒素的阳性鉴定使得aHUS不太可能。[12] [25]
治疗
血浆交换/输注
虽然经常使用血浆交换/输注（PE / PI），但是在aHUS中没有对其安全性或功效的对照试验。尽管PE / PI通常部分控制某些患者的aHUS的某些血液学表现，但其诱导总疾病缓解的效果尚未得到证实。 PE / PI与重大安全风险相关，包括感染风险，过敏反应，血栓形成，血管通路丧失和生活质量差。[22] [26]重要的是，终末补体激活已被证实长期存在于aHUS患者的血小板表面，这些患者在接受慢性PE / PI时似乎具有良好的临床表现[9] [27]。
欧洲儿童研究小组针对HUS发布的指南建议快速给予血浆置换或血浆输注（PE / PI），每天强化给药5天，然后降低频率。[22]然而，由于支持其使用的“低”或“非常低”的证据质量，美国血浆置换协会提供血浆置换治疗aHUS的“弱”建议。尽管一些患者的红细胞和血小板计数有所改善，但血浆疗法通常不会导致完全缓解。[28]
依库珠单抗
Eculizumab似乎可用于非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。[29] 2011年9月，美国食品和药物管理局（FDA）批准它作为治疗aHUS患者的孤儿药。[30]这项批准是基于两项17人和20人的小型前瞻性试验。[29]在英国，NICE根据五种证据来源（包括FDA使用的证据来源）发布了使用依库珠单抗治疗aHUS的指南[31]。未发现随机对照试验。所有前瞻性研究均为2期，开放标签，非随机，单臂研究，包括具有不同临床基线特征的患者。前瞻性研究持续26周;然而，在长期延伸研究中，允许患者继续使用依库丽单抗治疗。
透析
患有ESRD的aHUS患者通常服用终身透析，其5年生存率为34-38％[32] [33]，感染占死亡人数的14％[34]。这些患者仍然存在该疾病的非肾脏全身并发症的持续风险。
肾移植
尽管其在aHUS患者中的使用历史，但肾移植并未解决导致进行性全身性TMA的持续和不受控制的补体激活。多达90％的aHUS患者在移植器官中经历TMA，导致移植失败。[11] [35]经历过肾移植的患者仍然存在神经，胃肠和心血管并发症的风险，并且重要的是，过早死亡。肾移植后，与aHUS相关的持续，不受控制的慢性补体激活导致66％的儿童和55％的成人移植物丢失，以及持续的炎症和TMA对其他器官的损害[1] [5]。由于实体器官的供应有限，联合肝肾移植仅适用于极少数患者。此外，还有很大的近期死亡风险，许多医生和患者认为这种风险过高。[1]近年来，一些移植中心已开始向接受肾移植的TMA患者施用依库丽单抗。该策略有效预防这些患者的TMA复发。[36]
预测
患有aHUS的患者预后极差。在最常见的aHUS基因突变患者中，第一年内出现阴性结果（例如需要透析，永久性肾损伤，死亡）的患者比例上升至70％。[6]然而，无论突变状态如何，都可能发生突然的发病率和死亡率。 aHUS可以在任何年龄出现，超过40％的病例在18岁之后首次报告。[5]一项研究中最早的表现是83岁。[5]如上所述，对于接受ESRD的aHUS患者进行肾移植很少被考虑，因为高达90％的患者移植器官中由于TMA复发导致的移植物丢失率很高[11] [35]。因此，大多数患有ESRD的aHUS患者接受慢性透析，这与显着的发病率和预后恶化有关。[11]已经尝试对aHUS患者进行肝肾联合移植，尽管这种高风险手术的死亡率接近50％[37]。
对于患有疲劳，肾脏并发症，高血压，神经损伤，胃肠道不适，静脉通路部位凝血以及最终死亡的aHUS患者，生活质量非常差。[6]据报道，PE / PI还存在严重的安全风险，并且由于需要广泛的血管通路和频繁给药，因此对患者的生命具有高度破坏性。[12] [38]
流行病学
aHUS可以被遗传或获得，并且似乎不会因种族，性别或地理区域而异。[17] 正如预期的一种超罕见疾病，有关aHUS患病率的数据非常有限。 一项涉及167名儿科患者的欧洲溶血性尿毒综合征（HUS）登记处的一份出版物记录了每百万人口3.3例的儿科患病率。[39]
社会与文化
命名
非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）也被称为腹泻阴性溶血性尿毒症综合征（D-HUS）。[40]：2170
研究方向
患者倡导团体一直在帮助确定研究重点。[41]
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