α-半乳糖苷酶 - 法布里病中的缺陷蛋白
法布里病，也称为安德森 - 法布里病，是一种罕见的遗传性疾病，可以影响身体的许多部位，包括肾脏，心脏和皮肤。[1]法布里病是称为溶酶体贮积病的一组病症之一。导致法布里病的基因突变干扰了处理称为鞘脂的生物分子的酶的功能，导致这些物质在血管壁和其他器官中积聚。它以X链接方式继承。
法布里病有时通过血液测试来诊断，该血液测试测量受影响的酶的活性，称为α-半乳糖苷酶，但有时也使用基因测试，特别是在女性中。
法布里病的治疗取决于受病症影响的器官，并且可以通过替换缺乏的酶来解决潜在的原因。
皮肤病学家Johannes Fabry [2]和外科医生William Anderson [3]在1898年同时对病情进行了描述。[4]
目录
1 症状和体征
1.1 疼痛
1.2 肾
1.3 心
1.4 皮肤
1.5 其他表现形式
2 原因
3 诊断
4 治疗
4.1 酶替代疗法
4.2 器官特异性治疗
5 预后
6 流行病学
7 历史记录
8 社会与文化
9 参考
体征和症状
一种患有法布里病的人的双边，类似螺纹的角膜图案的乳白色线条
血管角化瘤，是法布里的常见皮肤表现
症状通常首先在儿童早期经历，并且很难理解;对许多临床医生来说，法布里病的罕见性有时会导致误诊。随着个体年龄的增长，疾病的表现通常会增加。[引证需要] [5]
痛
肢体（称为感觉异常）或胃肠（GI）道的全身或局部疼痛在法布里病患者中很常见。这种感觉异常被认为与传播疼痛的周围神经纤维的损伤有关。胃肠道疼痛很可能是由胃肠道小血管中脂质的积聚引起的，这会阻碍血液流动并导致疼痛。[6]
肾
肾脏并发症是该疾病的常见和严重影响;肾功能不全和肾衰竭可能在整个生命中恶化。尿中蛋白质的存在（导致尿液泡沫）通常是肾脏受累的第一个迹象。法布里病患者的终末期肾功能衰竭通常发生在生命的第三个十年，并且是由于该疾病导致死亡的常见原因。[引证需要]
心
法布里病可以通过几种方式影响心脏。心肌细胞内鞘脂的积累导致心肌异常增厚或肥大。这种肥大可导致心肌异常僵硬，无法放松，导致限制性心肌病引起呼吸困难。[7] [8]
法布里病还可以影响心脏传导电脉冲的方式，导致心脏节律异常缓慢，例如完全心脏传导阻滞，以及心律失常等异常快速的心律。这些异常的心律可导致停电，心悸，甚至心源性猝死。[7] [8]
鞘脂也可以在心脏瓣膜内积聚，使瓣膜变厚并影响它们打开和关闭的方式。如果严重，这可能导致瓣膜泄漏（反流）或限制血液向前流动（狭窄）。主动脉瓣和二尖瓣比心脏右侧的瓣膜更常受影响。[7] [8]
皮肤
血管角膜瘤（可出现在身体任何部位，但在大腿上，腹部按钮，臀部，腹部和腹股沟周围占主导地位的微小无痛性丘疹）很常见。
无汗（缺乏出汗）是一种常见症状，少见多汗症（出汗过多）。
此外，患者可能表现出神经病变（特别是灼痛的四肢疼痛）的雷诺病症状。
可能存在眼部受累，表现出角膜（也称为涡旋角膜病），即角膜混浊。角膜病变可能是无症状患者的特征，必须与其他原因引起的涡旋性角膜病变（例如角膜内的药物沉积）[9]。这种混浊不会影响视力。[9]
其他眼部发现可包括结膜和视网膜血管异常和前/后轮状白内障。从这些表现中视觉减少是不常见的。
其他表现形式
疲劳，神经病变（特别是灼热肢体疼痛，手脚红肿），脑血管效应导致中风风险增加 - 早期中风，多为椎 - 基底系统耳鸣（耳鸣），眩晕，恶心，无法增加体重和腹泻是其他常见症状。
原因
由于突变导致的α半乳糖苷酶A（a-GAL A，由GLA编码）缺乏导致称为球形三酰基神经酰胺（缩写为Gb3，GL-3或神经酰胺三己糖苷）的糖脂在血管，其他组织内积聚，和器官。[10]这种积累导致其适当功能的损害。
导致该疾病的DNA突变是X-连锁隐性的，杂合子雌性中的不完全外显率。该病症影响半合子的雄性（即所有雄性），以及纯合的，并且在许多情况下是杂合的雌性。虽然男性通常会出现严重症状，但女性的症状可能从无症状到严重症状。新研究表明，许多女性患有严重症状，从早期白内障或中风到肥厚性左心室心脏病和肾衰竭。这种可变性被认为是由于雌性胚胎发育过程中的X-失活模式。[11]
诊断
怀疑法布里病是基于个体的临床表现，并且可以通过酶测定（通常在白细胞上进行）来诊断以测量α-半乳糖苷酶活性的水平。由于X-失活的随机性质，酶测定法对于女性疾病的诊断不可靠。 GLA基因的分子遗传学分析是女性最准确的诊断方法，特别是如果已经在男性家庭成员中鉴定出突变。已经注意到许多引起疾病的突变。如果注意到过多的脂质累积，肾脏活组织检查也可能提示法布里病。儿科医生以及内科医生通常误诊法布里病。[12]
治疗
可用于法布里病的治疗可分为旨在纠正α半乳糖苷酶A酶活性降低的潜在问题的治疗，从而降低器官损伤的风险，以及一旦器官损伤已经发生改善症状和预期寿命的疗法。
酶替代疗法
酶替代疗法旨在提供患者因遗传失常而缺失的酶。这种治疗方法不是治愈方法，但可以部分预防疾病进展，并可能逆转一些症状。[13]
制药公司Shire以商品名Replagal制造阿加糖酶α（其寡糖侧链结构不同[14]）作为法布里病的治疗药物，[15]并于2001年在欧盟获得上市许可。[16] ] FDA批准适用于美国。[17]然而，Shire在2012年撤回了他们在美国的批准申请，理由是该机构在批准之前将需要额外的临床试验。[18]
美国FDA批准的法布里病首次治疗是2003年的Fabrazyme（agalsidase beta，或α-半乳糖苷酶），授权给Genzyme公司。[19]这种药物价格昂贵 - 在2012年，Fabrazyme的每位患者的年费用约为20万美元[20]，这对于世界上没有足够保险的许多患者来说是无法承受的。
临床上，这两种产品通常被认为在效果上相似。两者都可在欧洲和世界其他许多地方使用，但治疗费用仍然很高。[21]
除了这些药物外，基因疗法治疗正处于临床试验阶段[22] [23]，其技术授权给AvroBio。[24]其他治疗方法（口腔伴侣疗法-Amicus-，基于植物的ERT -Protalix-，底物减少疗法-Sanofi-Genzyme-，bio-better ERT -Codexis-，基因编辑解决方案-Sangamo-目前正在研究中。[25]
器官特异性治疗
一些患者可通过ERT部分缓解与法布里病相关的疼痛，但疼痛治疗方案还可包括镇痛药，抗惊厥药和非甾体类抗炎药，尽管后者通常在肾病中最好避免。一些患有法布里病的人出现肾功能衰竭，有时需要进行血液透析。法布里病的心脏并发症包括心律异常，可能需要心脏起搏器或植入式心律转复除颤器，而常见的限制性心肌病可能需要使用利尿剂。[13]
预测
根据2001年至2008年的登记数据，法布里病对男性的预期寿命为58.2岁，而一般人群为74.7岁，女性为75.4岁，而一般人群为80.0岁。最常见的死亡原因是心血管疾病，其中大多数已接受肾脏替代。[26]
流行病学
法布里病估计发生在12万到1万的活产婴儿中的一个。[27]
历史
法布里病首先由皮肤科医生约翰内斯法布里[2]和外科医生威廉安德森[3]于1898年独立描述。[4]人们认识到这是由于1952年脂质的异常储存。在20世纪60年代，遗传模式被确定为X连锁，以及导致糖脂积累的分子缺陷。[4]
Ken Hashimoto于1965年发表了关于他在法布里病中的电子显微镜检查结果的经典论文。[28] [29]
法布里病的首次特异性治疗于2001年获得批准。[13] [16]
社会与文化
House（“Epic Fail”，第6季第2集）的中心是法布里病患者。
磨砂（“我的催化剂”，第3季第12集）具有法布里病诊断。
穿越乔丹（“没有像家一样的地方”，第2季第1集）的特点是患有法布里病的病人。
村庄：Achiara的秘密[30]（韩国戏剧）以连环强奸犯的女儿为特色，因为他们分享法布里病。
另见
Lysosomal storage disorder
Sphingolipidoses
Migalastat
参考
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"The Village: Achiara's Secret". |
