转移是一种病原体从初始或原发部位扩散到宿主体内的不同或继发部位; [1]它通常被称为由癌性肿瘤扩散。[2]然后，新的病理部位是转移灶（mets）。[3] [4]它通常区别于癌症侵袭，癌症侵入是癌细胞直接延伸和渗透到邻近组织中。[5]
在细胞经遗传改变以快速无限增殖后发生癌症。这种由有丝分裂引起的不受控制的增殖产生了原发性异质性肿瘤。构成肿瘤的细胞最终发生化生，然后发育不良，然后发生变形，导致恶性表型。这种恶性肿瘤允许侵入循环，然后侵入第二个肿瘤发生部位。
一些被称为循环肿瘤细胞的癌细胞具有穿透淋巴管或血管壁的能力，之后它们能够通过血液循环到体内的其他部位和组织。[6]该过程（分别）已知为淋巴或血源性扩散。在肿瘤细胞停留在另一个部位后，它们重新穿透一个或多个血管并继续繁殖，最终形成另一个临床上可检测的肿瘤。[引证需要]这种新肿瘤被称为转移性（或继发性）肿瘤。转移是癌症的标志之一，将其与良性肿瘤区分开来。[7]大多数癌症可以转移，尽管程度不同。例如，基底细胞癌很少转移。[7]
当肿瘤细胞转移时，新肿瘤称为继发性或转移性肿瘤，其细胞与原始肿瘤或原发肿瘤相似[8]。这意味着如果乳腺癌转移到肺部，继发性肿瘤由异常的乳腺细胞组成，而不是由异常的肺细胞组成。然后将肺部肿瘤称为转移性乳腺癌，而不是肺癌。转移是癌症分期系统的关键因素，例如TNM分期系统，它代表“M”。在整个阶段分组中，转移将癌症置于IV期。当癌症已经转移时，治愈性治疗的可能性大大降低，或者经常完全消除。
显示血源性转移的例证
目录
1 症状和体征
2 病理生理学
2.1 涉及的因素
2.2 路线
2.2.1 种植性转移
2.2.2 淋巴扩散
2.2.3 血源性扩散
2.2.4 管状扩散
2.3 器官特定目标
2.4 转移和原发癌
3 诊断
4 管理
5 研究
6 历史
7 词源
8 参考
体征和症状
切割肝脏表面，显示源自胰腺癌的多个较浅的转移性结节
最初，附近的淋巴结很早被击中。[9]肺、肝、脑和骨骼是实体瘤最常见的转移部位。[9]
在淋巴结中，常见的症状是淋巴结肿大
肺：咳嗽，咯血和呼吸困难[9]（呼吸急促）
肝脏：肝肿大（肝脏肿大），恶心[9]和黄疸[9]
骨骼：骨痛，[9]受累骨骼骨折[9]
脑：神经系统症状，如头痛，[9]癫痫，[9]和眩晕[9]
虽然晚期癌症可能引起疼痛，但它通常不是第一个症状。
然而，一些患者没有出现任何症状。[9]当器官得到转移性疾病时，它开始收缩，直到其淋巴结破裂或经历溶解。
病理生理学
转移性肿瘤在癌症晚期非常常见。转移的扩散可以通过血液或淋巴管或通过两种途径发生。转移最常见的部位是肺，肝，脑和骨骼。[10]
涉及的因素
转移涉及一系列复杂的步骤，其中癌细胞离开原始肿瘤部位并通过血流，淋巴系统或通过直接延伸迁移至身体的其他部分。为此，恶性细胞脱离原发肿瘤并附着并降解构成周围细胞外基质（ECM）的蛋白质，其将肿瘤与邻近组织分开。通过降解这些蛋白质，癌细胞能够破坏ECM并逃脱。转移灶的位置并不总是随机的，不同类型的癌症倾向于以高于单独统计学机会预期的速率扩散到特定器官和组织。[11]例如，乳腺癌往往会转移到骨骼和肺部。这种特异性似乎是由可溶性信号分子介导的，如趋化因子[12]和转化生长因子β[13]。身体通过一类被称为转移抑制因子的蛋白质的作用通过各种机制抵抗转移，其中大约有十几种已知。[14]
人体细胞表现出不同的运动：集体运动，间充质运动和变形虫运动。癌细胞经常机会性地在不同类型的运动之间切换。一些癌症研究人员希望通过某种方式阻止一种或多种运动中的必要步骤来找到可以阻止或至少减缓癌症扩散的治疗方法。[15] [16]
转移级联的所有步骤都涉及许多物理过程。细胞迁移需要产生力，当癌细胞通过脉管系统转移时，这需要血管中的物理间隙形成。[17]除了力，在转移过程中调节各种类型的细胞和细胞 - 基质粘连是至关重要的。
转移步骤受到大量不同细胞类型的严格调控，包括血管细胞（内皮细胞），免疫细胞或基质细胞。新的血管网络的生长，称为肿瘤血管生成，[18]癌症的关键标志。因此有人提出，血管生成抑制剂可以预防转移瘤的生长[7]。内皮祖细胞已被证明对转移和血管生成有很强的影响。[19] [20]内皮祖细胞在肿瘤生长，血管生成和转移中是重要的，并且可以使用DNA结合抑制剂1（ID1）进行标记。这一新发现意味着研究人员获得了跟踪内皮祖细胞从骨髓到血液到肿瘤基质的能力，甚至可以整合到肿瘤血管中。结合在肿瘤脉管系统中的内皮祖细胞表明，这种血管发育中的细胞类型在肿瘤形成和转移中是重要的。此外，骨髓中内皮祖细胞的消融可导致肿瘤生长和脉管系统发育的显着降低。因此，内皮祖细胞在肿瘤生物学中是重要的，并提出新的治疗靶点。[21]免疫系统通常在癌症中失调并影响肿瘤进展的许多阶段，包括转移。
NFAT转录因子与乳腺癌有关，更具体地说，在细胞运动过程中作为转移形成的基础。实际上，NFAT1（NFATC2）和NFAT5在乳腺癌中是促侵袭和促迁移[22] [23]，NFAT3（NFATc4）是细胞运动的抑制剂[24]。 NFAT1调节TWEAKR及其配体TWEAK与Lipocalin 2的表达，以增加乳腺癌细胞的侵袭[25]，NFAT3抑制Lipocalin 2的表达，从而减弱细胞的侵袭。[24]
表观遗传调控在播散性肿瘤细胞的转移性生长中也起重要作用。与匹配的原发性肿瘤相比，转移瘤显示组蛋白修饰的改变，例如H3K4-甲基化和H3K9-甲基化。[26]转移中的这些表观遗传修饰可能使扩散的肿瘤细胞在远处器官中增殖和存活。[27]
最近的一项研究表明，PKC-iota通过在EMT期间激活Vimentin来促进黑素瘤细胞的侵袭。 PKC-iota抑制或敲低导致E-钙粘蛋白和RhoA水平增加，同时降低转移性黑素瘤细胞中的总Vimentin，磷酸化Vimentin（S39）和Par6。这些结果表明PKC-1参与信号通路，其上调黑素瘤中的EMT，从而直接刺激转移。[28]
最近，一系列高调的实验表明，由外泌体囊泡介导的细胞间串扰的共同选择是涉及侵袭 - 转移级联的所有步骤的关键因素。[29]
路线
一些常见癌症类型的转移的主要部位。原发性癌症用“......癌症”表示，它们的主要转移部位用“......转移”表示。[30]
转移通过以下四种途径发生：
种植性转移
通过穿透腹膜，胸膜，心包或蛛网膜下腔的表面，可以发生恶性肿瘤扩散到体腔中。例如，卵巢肿瘤可以经腹部扩散到肝脏表面。
淋巴扩散
淋巴扩散允许肿瘤细胞转运到原发肿瘤附近的区域淋巴结，最终转移到身体的其他部位。这被称为淋巴结受累，阳性淋巴结或区域性疾病。 “阳性节点”是医学专家用来描述检测为恶性肿瘤阳性的区域淋巴结的术语。通常的医疗实践是在进行手术以检查或移除肿瘤时通过活检来测试肿瘤部位附近的至少一个淋巴结。然后将该淋巴结称为前哨淋巴结。淋巴扩散是癌症初始转移的最常见途径。[7]相反，肉瘤通过这种途径转移是罕见的。局部扩散到原发肿瘤附近的区域淋巴结通常不被视为转移，尽管这是结果更差的迹象。淋巴系统最终从胸导管和右淋巴管以静脉角进入全身静脉系统并进入头臂静脉，因此这些转移细胞最终也可通过血源性途径扩散。
淋巴结几乎完全被转移性黑素瘤替代。棕色色素是黑色素的局部沉积
血源性扩散
这是肉瘤转移的典型途径，但它也是某些类型癌的有利途径，例如起源于肾的肾细胞癌。由于它们的壁较薄，静脉比动脉更容易被侵入，并且转移倾向于遵循静脉流动的模式。也就是说，根据原发肿瘤的位置，血源性扩散通常遵循不同的模式。例如，结肠直肠癌主要通过门静脉扩散到肝脏。
小管扩散
一些肿瘤，尤其是癌，可能沿着解剖学的小管腔进行转移。这些空间包括例如胆管，泌尿系统，气道和蛛网膜下腔。该过程类似于跨体外传播。然而，通常仍不清楚同时诊断的小管系统肿瘤是一个转移过程还是实际上由相同药剂引起的独立肿瘤（野外癌症）。
器官特定的目标
某些肿瘤倾向于在特定器官中播种。这首先被Stephen Paget于1889年讨论为“种子和土壤”理论。转移细胞扩散到特定器官的倾向被称为“器官性”。例如，前列腺癌通常转移到骨骼。以类似的方式，结肠癌具有转移至肝脏的倾向。胃癌经常转移到女性的卵巢，然后它被称为Krukenberg肿瘤。
根据“种子和土壤”理论，癌细胞难以在其原产地之外存活，因此为了转移它们必须找到具有相似特征的位置。[31]例如，从母乳中收集钙离子的乳腺肿瘤细胞转移到骨组织，在那里它们可以从骨中收集钙离子。恶性黑色素瘤扩散到大脑，可能是因为神经组织和黑素细胞来自胚胎中的同一细胞系。[32]
1928年，詹姆斯·尤因挑战了“种子和土壤”理论，并提出转移仅仅通过解剖学和机械学途径发生。这个假设最近被用来提出关于循环肿瘤细胞（CTC）生命周期的若干假设，并假设通过“过滤和流动”的观点可以更好地理解传播模式。[33]然而，当代证据表明，原发性肿瘤可能通过诱导远处部位的转移前壁龛的形成来决定有机转移，其中进入的转移细胞可能移植和定植。[29]具体而言，肿瘤分泌的外泌体囊泡已被证明属于转移前部位，在那里它们激活促转移过程，如血管生成和改变免疫环境，从而为继发性肿瘤生长创造有利的微环境。[29]
转移和原发癌
理论上，转移总是与原发性癌症一致，并且因此，是从癌细胞或身体的另一部分中的细胞开始的肿瘤。然而，超过10％的肿瘤单位患者将发生转移，未发现原发肿瘤。在这些情况下，医生将原发性肿瘤称为“未知”或“隐匿性”，据称该患者患有原发性不明原因（CUP）或未知原发性肿瘤（UPT）。[34]据估计，3％的癌症来源不明。[35]研究表明，如果简单的提问没有揭示癌症的来源（咳血 - “可能是肺”，小便 - “可能是膀胱”），复杂的成像也不会。[35]在某些情况下，原发肿瘤可能会在稍后出现。
免疫组织化学的使用使病理学家能够对许多这些转移瘤给出同一性。然而，指示区域的成像仅偶尔显示出原发性。在极少数情况下（例如黑色素瘤），即使在尸体解剖时也未发现原发性肿瘤。因此认为一些原发性肿瘤可以完全消退，但留下其转移灶。在其他情况下，肿瘤可能只是太小和/或在不寻常的位置被诊断。
诊断
转移性肿瘤中的细胞类似于原发性肿瘤中的细胞。一旦在显微镜下检查癌组织以确定细胞类型，医生通常可以判断这种类型的细胞是否通常存在于从中取出组织样本的身体部位。
例如，乳腺癌细胞看起来是相同的，无论它们是在乳房中发现还是已经扩散到身体的另一部分。因此，如果取自肺部肿瘤的组织样本含有看起来像乳腺细胞的细胞，医生会确定肺部肿瘤是继发性肿瘤。尽管如此，原发性肿瘤的确定通常非常困难，并且病理学家可能必须使用几种辅助技术，例如免疫组织化学，FISH（荧光原位杂交）等。尽管使用了技术，但在某些情况下，原发肿瘤仍然未被识别。
转移性癌症可以与原发性肿瘤同时发现，也可以在数月或数年后发现。当在过去接受过癌症治疗的患者中发现第二个肿瘤时，它通常是转移而不是另一个原发性肿瘤。
以前认为大多数癌细胞具有低转移潜力，并且有少数细胞通过体细胞突变的发展而发展转移能力。[36]根据这一理论，转移性癌症的诊断只有在转移发生后才有可能。传统的癌症诊断方法（例如活组织检查）只会调查癌细胞的亚群，很可能不会从具有转移潜能的亚群中进行取样。[37]
转移发展的体细胞突变理论尚未在人类癌症中得到证实。相反，似乎原发性肿瘤的遗传状态反映了癌症转移的能力。[37]比较原发性和转移性腺癌之间基因表达的研究鉴定了一组基因，其表达可以区分原发性肿瘤和转移性肿瘤，被称为“转移性特征”。[37]特征中上调的基因包括：SNRPF，HNRPAB，DHPS和securin 。肌动蛋白，肌球蛋白和MHC II类下调也与签名有关。此外，在一些原发性肿瘤中也观察到这些基因的转移相关表达，表明具有转移潜力的细胞可以与原发肿瘤的诊断同时鉴定。[38]最近的研究确定了癌症中一种称为染色体不稳定性（CIN）的遗传不稳定形式，作为转移的驱动因素。[39]在侵袭性癌细胞中，来自不稳定染色体的松散DNA片段溢出细胞溶质，导致先天免疫途径的慢性激活，其被癌细胞劫持以扩散到远处器官。
这种转移征象的表达与不良预后相关，并且已经显示在几种类型的癌症中是一致的。对于原发性肿瘤表达转移征象的个体，预后较差。[37]此外，这些转移相关基因的表达显示除了腺癌外还适用于其他癌症类型。乳腺癌，成神经管细胞瘤和前列腺癌的转移都具有与这些转移相关基因相似的表达模式。[37]
这种转移相关标记的鉴定为鉴定原发肿瘤内具有转移潜能的细胞提供了希望，并希望改善这些转移相关癌症的预后。此外，鉴定其表达在转移中发生变化的基因提供了抑制转移的潜在靶标。[37]
切割肱骨纵向切面，显示大的癌转移（头部与骨干之间的白色肿瘤）
颈部淋巴结中甲状腺癌（乳头状甲状腺癌）的显微照片。 H＆E染色
多发肝转移的CT图像
肺转移的CT图像
通过肝活检证实转移（肿瘤（腺癌） - 降低三分之二的图像）。 H＆E染色。
肺部转移性癌症
从肺到大脑的转移
从肺到胰腺的转移
管理
在很大程度上，通过癌症是否保持局部化或扩散到身体的其他位置来确定治疗和存活。如果癌症转移到其他组织或器官，它通常会显着增加患者的死亡可能性。一些癌症 - 例如某些形式的白血病，血液中的癌症或大脑中的恶性肿瘤 - 可以在不扩散的情况下杀死。
一旦癌症转移，它仍然可以用放射外科，化学疗法，放射疗法，生物疗法，激素疗法，手术或这些干预（“多模式疗法”）和大麻油的组合来治疗。治疗的选择取决于许多因素，包括原发癌的类型，转移的大小和位置，患者的年龄和一般健康状况，以及先前使用的治疗类型。在被诊断患有CUP的患者中，即使无法找到原发性肿瘤，通常仍可以治疗该疾病。
目前的治疗很少能够治愈转移性癌症，尽管一些肿瘤，例如睾丸癌和甲状腺癌，通常是可以治愈的。
姑息治疗，旨在改善重症患者生活质量的护理，已被推荐作为转移治疗方案的一部分。[40]
研究
虽然转移被广泛认为是肿瘤细胞迁移的结果，但有一种假设认为某些转移是异常免疫细胞炎症过程的结果。[41]在没有原发肿瘤的情况下存在转移性癌症也表明转移并不总是由离开原发性肿瘤的恶性细胞引起。[42]
历史
2014年3月，研究人员发现了人类患有转移性癌症的最古老的完整例子。这种肿瘤是在2013年在苏丹的一座坟墓中发现的一具有3000年历史的骨骼，可追溯到公元前1200年。使用射线照相术和扫描电子显微镜分析骨骼。这些研究结果发表在“公共科学图书馆”杂志上。[43] [44] [45]
词源
Metastasis是一个希腊词，意思是“位移”，来自μετά，meta，“next”和στάσις，stasis，“placement”。
另见：
icon Biology portal
icon Medicine portal
Abscopal effect
Brain metastasis
Brown-Séquard syndrome (Sections on cavernous malformation, germinoma, renal cell carcinoma and lung cancer)
Collective cell migration
Contact normalization
Disseminated disease
Mouse models of breast cancer metastasis
Positron emission tomography (PET)
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