突变特征是由特定诱变过程引起的突变类型的特征组合，例如 DNA 复制不忠、外源性和内源性基因毒素暴露、有缺陷的 DNA 修复途径和 DNA 酶促编辑。
该术语用于两个不同的概念，经常混为一谈：诱变剂特征和肿瘤特征。 它最初的用途是诱变剂签名，指的是一种由已知诱变剂在实验室中制造的突变模式，而不是由其他诱变剂制造的——对于诱变剂来说是独一无二的，因为人类签名对于签名者来说是独一无二的。 唯一性允许从细胞的突变中推断出诱变剂 后来，该短语指的是肿瘤类型特有的突变模式，尽管通常不是肿瘤类型或诱变剂所特有的。 如果肿瘤突变特征与独特的诱变剂突变特征相匹配，则可以有效地推断出患者遥远过去发生的致癌物暴露或诱变过程。 越来越精细的肿瘤特征正变得可分配给诱变剂特征。
破译癌症中的突变特征可以深入了解癌变和正常体细胞突变所涉及的生物学机制。 突变特征已显示出它们在癌症治疗和癌症预防中的适用性。 致癌基因组学领域的进步促进了分子靶向治疗的开发和使用，但此类治疗历来侧重于抑制致癌驱动因素（例如结直肠癌中的 EGFR 功能获得性突变和 EGFR 抑制剂治疗）。 最近，突变特征分析已被证明在指导肿瘤管理和靶向治疗的使用方面取得了成功（例如，在多种癌症类型的错配修复缺陷中进行免疫治疗，在同源重组缺陷的乳腺癌中利用铂和 PARP 抑制剂的合成杀伤力）。
一般概念
突变特征
体细胞突变特征识别的概念工作流程。 不同的诱变过程塑造了肿瘤的体细胞景观。 破译癌症突变的潜在模式可以揭示这些反复出现的突变模式之间的关系，并推断可能的因果突变过程。
机制——概述
突变特征（例如 COSMIC 特征 1 至 30）的生物诱变机制包括但不限于：[a]
DNA复制不忠
DNA 校对是 DNA 聚合酶通过核酸外切酶酶促反应切除错误掺入的核苷酸的过程。 DNA 聚合酶无法纠正这些复制错误导致突变通过连续的细胞有丝分裂逐渐积累。
基因毒素
内源性细胞（例如自发的 5-甲基胞嘧啶脱氨导致 C>T 转换（遗传学））突变（参见 DNA 损伤（自然发生））
外源性/致癌物
紫外线辐射：UVB 辐射会直接导致 DNA 损伤，并且是已知的皮肤癌风险因素（例如黑色素瘤）
烷基化抗肿瘤药：这组化疗药物在DNA上添加烷基，引起DNA交联，干扰DNA复制和DNA修复。 癌细胞由于其高有丝分裂率而受到的影响最大。
烟草：烟草含有多种对 DNA 有害的致癌物质，包括多环芳烃、丙烯醛、亚硝胺、氰化物等（参见烟草对健康的影响）
DNA修复缺陷
同源重组缺陷（HRD）：DNA双链断裂需要同源重组机制才能准确修复断点。
DNA 错配修复 (MMR) 缺陷：错配修复机制识别并修复错误的碱基对插入、缺失或错误掺入。
酶促 DNA 编辑
胞苷脱氨酶：该酶家族是先天免疫系统的一部分，参与逆转录病毒和转座子元件（包括内源性逆转录病毒）的控制。 这些酶（胞苷脱氨酶/CDA、活化诱导的胞苷脱氨酶和 APOBEC 蛋白家族）主动引起胞苷脱氨，因此引入 C>T 转换（遗传学）突变。
基因组数据
癌症突变特征分析需要来自癌症基因组测序和配对正常 DNA 测序的基因组数据，以创建特定肿瘤的肿瘤突变目录（突变类型和计数）。 可以单独或组合使用不同类型的突变（例如单核苷酸变异、插入缺失、结构变异）来模拟癌症中的突变特征。
突变类型：碱基置换
有六类碱基取代：C>A、C>G、C>T、T>A、T>C、T>G。 G>T 替换被认为等同于 C>A 替换，因为无法区分替换最初发生在哪条 DNA 链（正向或反向）上。 因此，C>A 和 G>T 替换都算作“C>A”类的一部分。 出于同样的原因，G>C、G>A、A>T、A>G 和 A>C 突变被计为“C>G”、“C>T”、“T>A”、“ 分别为“T>C”和“T>G”类。
从 5' 和 3' 相邻碱基（也称为侧翼碱基对或三核苷酸上下文）获取信息导致 96 种可能的突变类型（例如 A[C>A]A、A[C>A]T 等）。 肿瘤的突变目录是通过对 96 种突变类型之一中的每个单核苷酸变异 (SNV)（同义词：碱基对替换或替换点突变）进行分类并计算这 96 种突变类型中每一种的替换总数来创建的 （见图）。
肿瘤突变目录
突变特征
Alexandrov 等人的 96 种突变类型概念。 考虑到 5' 侧翼碱基（A、C、G、T）、6 个替换类别（C>A、C>G、C>T、T>A、T>C、T>G）和 3' 侧翼碱基 (A、C、G、T) 导致 96 种突变类型分类 (4 x 6 x 4 = 96)。 替换类 C>A 的 16 种可能的突变类型作为示例显示。
一旦获得肿瘤的突变目录（例如 96 种突变类型中每一种的计数），有两种方法可以破译不同突变特征对肿瘤基因组景观的贡献：
将肿瘤的突变目录与参考突变目录或突变特征参考数据集进行比较，例如来自癌症体细胞突变目录 (COSMIC) 数据库的人类癌症突变过程的 21 个特征。
从头突变特征建模可以使用统计方法（例如非负矩阵分解）来完成，以识别潜在的新突变过程。
确定不同突变特征对致癌作用的贡献可以提供对肿瘤生物学的深入了解，并可以为靶向治疗提供机会。
突变类型：插入缺失
在同源重组 (HR) 缺陷肿瘤中看到的特征 3 与大插入缺失（最多 50 个核苷酸）的负担增加有关，在断点处具有重叠的微同源性。 在此类肿瘤中，DNA 双链断裂通过非同源末端连接 (NHEJ) 或微同源介导末端连接 (MMEJ) 的不精确修复机制进行修复，而不是通过高保真 HR 修复。
在具有微卫星不稳定性的肿瘤中观察到的特征 6 也具有核苷酸重复区域中 1bp 插入缺失的富集。
突变类型：结构变异
同源重组缺陷导致 Signature 3 替换模式，但也增加了结构变异的负担。 在没有同源重组的情况下，非同源末端连接会导致较大的结构变异，例如染色体易位、染色体倒位和拷贝数变异。
突变特征
以下部分将简要描述选定的突变过程及其在癌症中的相关突变特征。 一些特征在不同的癌症类型中普遍存在（例如特征 1），而另一些特征则倾向于与特定癌症相关（例如特征 9 和淋巴恶性肿瘤）。
一些突变特征具有强烈的转录偏差，替换优先影响一条 DNA 链，转录或非转录链（特征 5、7、8、10、12、16）。
年龄相关的诱变
签名 1 的特点是在 Np[C>T]G 三核苷酸背景下 C>T 转换（遗传学）占优势，并且与癌症诊断时患者的年龄相关。 提出的潜在生物学机制是 5-甲基胞嘧啶的自发脱氨作用。
签名 5 在具有转录链偏倚的 ApTpN 三核苷酸上下文中具有 T > C 替换的优势。
同源重组缺陷
特征 3 显示多个突变类别的高突变计数，并且与几种癌症类型（例如乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌）中的种系和体细胞（生物学）BRCA1 和 BRCA2 突变相关。 这种特征是由 DNA 双链断裂修复缺陷（或同源重组缺陷）引起的。 Signature 3 与断点处具有微同源性的高插入缺失相关。
APOBEC酶
APOBEC3 胞苷脱氨酶家族通过编辑病毒基因组来应对病毒感染，但 APOBEC3A 和 APOBEC3B 的酶活性也被发现会导致不需要的宿主基因组编辑，甚至可能参与人乳头瘤病毒相关癌症的发生。
Signature 2 和 Signature 13 富含 C>T 和 C>G 取代，被认为是由 AID/APOBEC 酶家族的胞苷脱氨酶活性引起的。
涉及 APOBEC3A 和 APOBEC3B 的种系缺失多态性与 Signature 2 和 Signature 13 突变的高负荷相关。 这种多态性被认为对乳腺癌风险具有中等外显率（高于背景风险的两倍）。 APOBEC 介导的基因组编辑的确切作用和机制尚未完全阐明，但激活诱导的胞苷脱氨酶 (AID)/APOBEC 复合物被认为参与宿主对病毒感染和脂质代谢的免疫反应。
由于胞苷脱氨酶，Signature 2 和 Signature 13 都是以胞嘧啶取代尿嘧啶为特征。 签名 2 具有更高比例的 C[T>C]N 取代，签名 13 具有更高比例的 T[C>G]N 取代。 APOBEC3A 和 APOBEC3B 介导的诱变在复制过程中优先涉及滞后的 DNA 链。
错配修复缺陷
四种 COSMIC 突变特征与 DNA 错配修复缺陷相关，并在具有微卫星不稳定性的肿瘤中发现：特征 6、15、20 和 26。MLH1、MSH2、MSH6 或 PMS2 基因功能丧失导致 DNA 错配修复缺陷。
DNA校对
Signature 10 具有转录偏差，在 TpCpT 上下文中丰富了 C>A 替换，在 TpTpTp 上下文中丰富了 T>G 替换。 Signature 10 与 DNA 聚合酶 epsilon 的功能改变有关，这会导致 DNA 校对活性不足。 种系和体细胞 POLE（基因）核酸外切酶域突变都与 Signature 10 相关。
碱基切除修复
突变特征
MUTYH 在碱基切除修复和体细胞特征中的作用。 结直肠癌中有缺陷的 MUTYH 会导致颠换突变 (G:C>T:A) 富集，这与 Alexandrov 等人描述的 COSMIC Signature 18（Signature 18 plot R 代码）有关。
颠换突变 (G:C>T:A) 的体细胞富集与碱基切除修复 (BER) 缺陷有关，并与结直肠癌中的一种 DNA 糖基化酶 MUTYH 缺陷有关。 直接的 DNA 氧化损伤导致 8-氧代鸟嘌呤的产生，如果未修复，将导致在 DNA 复制过程中掺入腺嘌呤而不是胞嘧啶。 MUTYH 编码 mutY 腺嘌呤糖基化酶，该酶从 8-氧代鸟嘌呤：腺嘌呤碱基配对中切除错配的腺嘌呤，从而使涉及 OGG1（氧代鸟嘌呤糖基化酶）和 NUDT1（Nudix 水解酶 1，也称为 MTH1，MutT 同系物 1）的 DNA 修复机制能够去除 受损的 8-氧代鸟嘌呤。
暴露于外源性基因毒素
选定的外源基因毒素/致癌物及其诱变剂诱导的 DNA 损伤和修复机制已与特定分子特征相关联。
紫外线辐射 (UV)
Signature 7 在相邻嘧啶位点（相邻的 C 或 T）的 C>T 取代占优势，具有特殊诊断意义的子集是 CC>TT 二核苷酸突变。 这种模式的出现是因为主要的紫外线诱导的 DNA 光产物连接了两个相邻的嘧啶； 光产物通常是环丁烷嘧啶二聚体 (CPD)。 C>T 的特异性似乎是由于作为 CPD 一部分的 C 脱氨作用加速了百万倍，由此产生的尿嘧啶充当 T。CPD 通过转录偶联的核苷酸切除修复进行修复，导致强烈偏倚 C>T 替换在未转录的 DNA 链上富集。 在与阳光相关的皮肤癌中突变失活的肿瘤抑制蛋白区域与未暴露在阳光下的器官癌症相同，但突变的核苷酸通常会移动几个碱基到可能形成 CPD 的位点。 因此，紫外线辐射暴露是该特征的拟议潜在诱变机制。 紫外线还说明了将肿瘤特征解释为诱变剂特征的微妙之处：在实验室中，只有四分之三的由紫外线诱导的突变是紫外线特征突变，因为紫外线也会触发细胞氧化过程。 因此，即使肿瘤中的所有突变都是由阳光中的紫外线引起的，预计也有四分之一的突变不是紫外线特征突变。 不需要援引第二种致癌物来解释这些突变，但需要第二种突变过程。 在未知原发部位的肿瘤中识别紫外线特征在临床上很重要，因为它表明转移性皮肤癌的诊断并且具有重要的治疗意义。
烷化剂
在先前暴露于烷化剂替莫唑胺的肿瘤中发现了特征 11。 由于转录偶联核苷酸切除修复，该特征因鸟嘌呤碱基上的 C>T 替换而得到丰富。 该特征中存在强烈的转录链偏倚。
烟草
Signature 4（吸烟、肺癌）和 Signature 29（咀嚼烟草、牙龈-颊部口腔鳞状细胞癌）均显示 C>A 取代的转录链偏倚和富集，但它们各自的组成和模式（每种突变类型的比例 ) 略有不同。
Signature 4 的拟议潜在机制是通过转录偶联核苷酸切除修复 (NER) 机制去除 DNA 加合物（烟草苯并 (a) 芘与鸟嘌呤共价结合）。
免疫球蛋白基因超变
Signature 9 已在慢性淋巴细胞白血病和恶性 B 细胞淋巴瘤中鉴定出来，并且 T>G 颠换事件的特征富集。 它被认为是由易错的聚合酶 η（POLH 基因）相关诱变引起的。
最近，聚合酶 η 易错合成特征与非血液癌症（例如皮肤癌）有关，并被假设有助于 YCG 基序诱变，并且可以部分解释 TC 二核苷酸取代的增加。
历史
在 1990 年代，美国国家癌症研究所的 Curtis Harris 和巴尔的摩约翰霍普金斯肿瘤中心的 Bert Vogelstein 审查的数据表明，不同类型的癌症在 p53 中有其独特的一组突变，这很可能是由不同的原因引起的 剂，例如烟草烟雾中的化学物质或来自太阳的紫外线。 随着下一代测序技术的出现，Michael Stratton 看到了这项技术有可能彻底改变我们对个体肿瘤内部遗传变化的理解，从而启动 Wellcome Sanger Institute 庞大的 DNA 测序机器库来读取 DNA 的每一个字母 在一个肿瘤中。 到 2009 年，Stratton 和他的团队制作了第一个完整的癌症基因组序列。 这些是详细的地图，显示了两种癌症（皮肤黑色素瘤和肺部肿瘤）中发生的所有基因变化和突变。 黑色素瘤和肺癌基因组有力地证明了特定罪魁祸首的指纹可以在一个主要原因的癌症中看到。 这些肿瘤仍然包含许多无法用紫外线或吸烟来解释的突变。 对于起源复杂、多重甚至完全未知的癌症，侦探工作变得更加复杂。 打个比方，想象一下法医科学家在谋杀现场采集指纹。 法医科学家可能会走运，在窗玻璃或门把手上找到一组与已知凶手相匹配的完美指纹。 然而，他们更有可能发现属于各种各样的人的指纹大杂烩——从受害者和潜在嫌疑人到无辜的当事人和警方调查人员——所有这些指纹都叠加在各种表面上。 这与癌症基因组非常相似，在癌症基因组中，多种突变模式通常相互叠加，导致数据难以理解。 幸运的是，Stratton 的博士生 Ludmil Alexandrov 想出了一种数学解决问题的方法。 Alexandrov 证明，可以使用称为盲源分离的数学方法将肿瘤中发现的单个诱变剂的突变模式彼此区分开来。 新解开的突变模式被称为突变特征。 2013 年，Alexandrov 和 Stratton 发布了第一个用于破译癌症基因组数据突变特征的计算框架。 随后，他们将该框架应用于七千多个癌症基因组，创建了人类癌症突变特征的第一张综合图谱。 目前，已经在人类癌症的所有谱系中发现了一百多个突变特征。 2022 年 4 月，描述了 58 个新的突变特征。
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