乳腺癌术中定向放疗与术后全乳放疗的疗效比较（TARGIT-A试验）：

中文标题:		乳腺癌术中定向放疗与术后全乳放疗的疗效比较（TARGIT-A试验）：一项国际多中心、前瞻性、非劣效性Ⅲ期随机试验
英文标题:		Targeted intraoperative radiotherapy versus whole breast radiotherapy for breast cancer (TARGIT-A trial): an international, prospective, randomised, non-inferiority phase 3 trial
作者:		Jayant S Vaidya, David J Joseph, Jeffrey S Tobias, Max Bulsara, Frederik Wenz, Christobel Saunders, Michael Alvarado, Henrik L Flyger, Samuele Massarut, Wolfgang Eiermann, Mohammed Keshtgar, John Dewar, Uta Kraus-Tiefenbacher, Marc Sütterlin, Laura Esserman, Helle M R Holtveg, Mario Roncadin, Steffi Pigorsch, Marinos Metaxas, Mary Falzon, April Matthews, Tammy Corica, Norman R Williams, Michael Baum

引　言



过去50年来，乳腺癌治疗的概念方法已经­从根治性乳腺切除术[1]转变为保留乳房和腋窝淋巴结的局部治疗联合全身辅助治疗。乳腺癌保乳手术联合术后全乳外照射放疗是目前符合指征的早期乳腺癌的标准治疗模式。

外照射放疗是一种安全有效的治疗方法，不良反应发生率低，但由于乳腺癌的发病率较高，出现放疗并发症及不良反应的患者的绝对数量依然很大。更重要的是，3～7周的标准术后放疗计划对于职业女性而言极为不便，而对于老年女性患者来说不但消耗体力，更常常不能坚持完成放疗计划。虽然许多研究[2–4]未能确定不需要进行放疗的患者亚组，但目前仍不清楚是否必须对所有或者某一亚组的乳腺癌患者进行全乳放疗。

一些观察性研究与随机临床试验显示，90%以上的乳腺癌复发发生于原­发肿瘤象限[5–13]；与之相反，关于乳腺切除样本三维分析的研究显示，63%的乳腺样本中存在隐匿癌灶，其中80%远离原­发肿瘤象限[14–16]。这些广泛隐匿于其他象限的多灶或多中心癌灶可能会“潜伏”数年甚至数十年之久，发展为临床肿瘤的风险较低。因此，对原­发肿瘤及其邻近区域进行放疗或许足以获得对癌症的局部控制效果[14–16]。

TARGIT-A试验旨在验证一个假说，即对于部分经­过选择的早期乳腺癌患者，术中进行瘤床的定向放疗（又称为TARGIT）结合对术后病理学检查证实恶性度较高的亚组患者（约15%）辅以全乳外照射放疗的策略，其乳腺癌局部控制效果相对于保乳术后外照射放疗具有非劣效性。



方　法



1　研究设计与病例

TARGIT-A研究是一项注重实效的国际多中心、前瞻性Ⅲ期临床随机试验，旨在比较术中定向放疗与传统的术后全乳外照射放疗策略的疗效。研究方案的概要和细节可以在线获取。患者纳入标准为年龄≥45岁、常规检查与影像学检查（单发病灶不一定通过MRI确认）证实为单病灶、适合进行扩大局部切除的早期侵袭性乳腺导管癌患者。剔除标准为术前诊断为小叶癌。所有入组患者均签署书面知情同意书。在受试者招募开始前，试验方案获得了各中心的相关监管机构及伦理委员会的批准。

最初的试验方案由英国伦敦大学学院（UCL）制定。试验管理由国际筹划指导委员会（ISC）在数据监测委员会（DMC）的建议下进行协­调和监督。Intrabeam的设备制造商（德国卡尔蔡司公司）派出代表作为观察员参加了ISC会议。试验的统计人员监管全部数据分析工作。ISC全权负责数据分析结果的解释、数据提交及论文撰写。位于UCL的TARGIT试验运行办公室负责受试者随机分组、数据收集、数据管理以及向ISC与DMC提供相关服务。试验开始后研究方法未发生变动。

各中心加入研究前，由ISC成员对参加研究的团队进行培训和资格审查。允许各中心在当地的治疗策略文件中对纳入标准做出核心方案规定以外的限制，并可以为外照射放疗组以及术中定向放疗组中需进行额外外照射放疗的亚组患者制定当地的外照射放疗方案[常规予以40～56 Gy，然后予（或不予）推量10～16 Gy，标准切线野等]，这些文件在随机分组前由ISC审核并签发。

2　试验步骤

术中定向放疗由本研究组首创[17–19]，其概念和技术指的是在患者术后清醒前，进行全部剂量单次照射的放疗。相关临床病理学理论基础、放疗设备、手术方法（图1）、放射生物学因素以及急性与长期毒性反应在早前的文章中已有描述[5,14–24]。

简单而言，Intrabeam装置是通过在球形的瘤床施源器中放置直径为3.2 mm的施源管，从其顶端产生低能X射线源（最大为50 kV）。手术时将适当大小的施源器定位于瘤床，即可定向于局部复发风险最高的组织区域进行20～35 min的照射。通常瘤床表面的照射剂量为20 Gy，在距表面1 cm深度处衰减至5～7 Gy。1998年7月启动的Ⅱ期研究[17,20]已确定了术中定向放疗的安全性和耐受性，在这些研究中术中定向放疗被作为瘤床推量放疗的替代措施使用，之后再进行标准的全乳外照射放疗。最近的更新数据来自接受术中定向放疗的300例患者，中位随访时间为60.5个月，Kaplan-Meier生存分析显示同侧乳腺局部复发率为1.74%（sx =0.77）[25]。

本试验对常规的全乳外照射放疗策略与单次照射的术中定向放疗策略进行了比较研究。同时也认为对于分配至术中定向放疗组但手术切除组织的病理学检查发现存在不利因素的患者（约15%）应接受额外的术后外照射放疗（由于已给予术中定向照射剂量，故无需予推量）。

3　随机分组与设盲

随机化时间表通过计算机集中完成（澳大利亚各参与中心的随机化表保存在位于珀斯的试验中心，而其他参与中心的则全部保存在位于伦敦的试验中心）。对患者进行随机化分组的要求通过电话或传真通知试验办公室（珀斯或伦敦），由试验办公室一名经­过培训的工作人员检查入组患者的资格。治疗分组根据预先印制的随机化时间表进行，该表只有经­授权的工作人员才能获得。随机化分组的确认书通过传真发送至各中心。患者被按1∶1的比例随机分入术中定向放疗组或术后外照射放疗组，按照所属中心及术中定向放疗的时间进行区组分层。在根据放疗时间对患者进行分层时采用了3个分层因素。图2显示了前两个分层因素的详细情况（病理诊断前进入分组以及病理诊断后进入分组/术中定向放疗作为第2项措施）。

不剔除既往有对侧乳腺癌病史但同样也符合TARGIT-A试验要求的患者。预计该类患者极少，但仍需保证两组间此类患者的分布平衡。因此在第3层对这类患者进行随机分组。

随机分组后，治疗方案对患者、研究者及其团队均不设盲。患者的治疗方案对所属中心不设盲，但各中心不能获取其他治疗中心的患者数据。由试验统计人员负责向DMC提交保密的不设盲报告并向ISC提交设盲报告。根据预先设计的统计分析计划进行不设盲的数据分析。

4　终　点

根据试验计划，分别在入组时、之后3个月及6个月时对患者进行评估。此后每6个月评估一次至第5年，然后每年评估一次直到第10年。

本研究的主要终点为病理检查确认患侧乳腺癌局部复发。次要终点为局部的毒性反应或并发症，这来自并发症记录表登记的数据，该记录是一个预先制订的项目清单，包括：血肿、血清肿、手术切口感染、皮肤破溃、手术切口延迟愈合、放射治疗肿瘤协­作组（RTOG 2.0版）分级为3～4级的皮炎、毛细血管扩张、放疗区域疼痛及其他毒性反应。本试验对需抽吸3次以上的血清肿、需静脉使用抗生素的切口感染、需外科手术治疗的任何并发症或RTOG分级2级以上的毒性反应进行了分析。皮肤破溃、切口延迟愈合以及RTOG分级2级以上的毒性反应为严重毒性反应。

为比较局部手术的范围，试验还对手术切除组织的重量、切缘状态以及切缘再次手术的情况进行了分析。试验开始后研究终点未发生变化。

5　统计学分析

预先设定的非劣效性界值是两组间主要终点的差异绝对值为2.5%。在5年局部复发率为6% [12,26]且非劣效性界值的绝对值为2.5%的情况下，要以80%的检验效能与5%的显著性水平进行确切检验，样本量需达到2232例。

依据CONSORT指南[27]进行统计学分析。于2010年5月2日锁定数据。所有参加随机分组的病例均被纳入意向性治疗分析，针对术中定向放疗与术后全乳外照射放疗的有效性及安全性进行对比分析。对患侧乳腺局部复发率进行分析时，在以乳房切除术作为确定性手术（原&shy;因包括切缘阳性、患者选择等）、死亡及不继续参加随访的情况发生时即删除相应患者的数据。对患侧乳腺除腋窝淋巴结外发生的全部复发事件进行分析，绘制Kaplan-Meier生存曲线说明所有患者的事件发生及数据删除时间。此外，还分析了患侧乳腺每年的局部复发风险。根据Pocock及其同事[28]的建议，本试验将研究结果的报告时间限定为随访至4年时，这是因为随访时间超过了4年的患者仅有不到420例（<20%）。定制基于Microsoft Access 2003的试验数据库，数据整理与分析采用Windows XP系统专用的SAS 9.2版及STATA 11.0版。通过Pearson χ2检验及对数秩检验计算P值。

本研究已在ClinicalTrials.gov网站注册，编号NCT00983684。

6　研究基金赞助者的角色

本试验是学术研究，赞助者未参与试验设计、数据分析、数据解释以及论文撰写。卡尔蔡司公司为一些中心的数据收集工作提供了部分支持。通讯作者有权使用所有研究数据，全部作者负责决定论文的最后提交发表。



结　果



受试者招募在9个国家的28所中心进行，第1例患者随机化入组的时间是2000年3月24日。1113例患者被随机分入术中定向放疗组，1119例被随机分入外照射放疗组。表1显示了各中心及各层的患者分布情况。