一名患有弥漫性全细支气管炎的16岁男孩的下胸部高分辨率计算机断层扫描图像
弥漫性全细支气管炎（DPB）是一种原因不明的炎性肺病。它是一种严重的进行性细支气管炎，是细支气管的炎症状态（肺部的小气道）。术语弥漫意味着病变出现在两个肺部，而全细支气管炎是指在呼吸性细支气管的所有层（参与气体交换的那些）中发现的炎症。 DPB引起终末细支气管，慢性鼻窦炎和强烈咳嗽的严重炎症和结节样病变，伴有大量痰液产生。
这种疾病被认为发生在DPB引起的细菌或病毒易感性或缺乏免疫系统抗性时，这些细菌或病毒主要由东亚血统的个体发现。发病率最高的是日本人，其次是韩国人。 DPB在男性中更常发生，并且通常在40岁左右开始。它在20世纪60年代早期被认为是一种独特的新疾病，并且在1969年被正式命名为弥漫性全细支气管炎。
如果不及时治疗，DPB会发展为支气管扩张，这是一种不可逆转的肺部疾病，包括细支气管增大，以及细支气管通道中的粘液汇集。用大环内酯类抗生素如红霉素每日治疗DPB可缓解症状并增加生存时间，但目前尚无已知的治愈方法。 DPB的最终结果可能是呼吸衰竭和心脏病。
目录
1 分类
2 症状和体征
3 原因
4 病理生理学
5 诊断
5.1 鉴别诊断
6 治疗
7 预后
8 流行病学
9 历史
10 参考
分类
术语“细支气管炎”通常是指细支气管的炎症。 DPB被归类为“原发性细支气管炎”的一种形式，这意味着细支气管炎的根本原因来源于或仅限于细支气管。 与DPB一起，其他形式的原发性细支气管炎包括闭塞性细支气管炎，滤泡性细支气管炎，呼吸性细支气管炎，矿物尘埃气道疾病和许多其他形式。 与DPB不同，不被认为是“原发性”的细支气管炎会与较大气道的疾病相关，例如慢性支气管炎。
体征和症状
DPB的症状包括慢性鼻窦炎（发炎的鼻窦），喘息，噼啪声（由痰和肺部分泌物等障碍物引起的呼吸音），呼吸困难（呼吸短促）和产生大量痰的严重咳嗽（咳嗽）化痰）。痰液可能有脓液，受影响的人可能会发烧。 DPB进展的典型体征包括细支气管通道的扩张（扩大）和低氧血症（血液中的氧水平低）。如果DPB未经治疗，将发生支气管扩张;其特征在于细支气管壁的扩张和增厚，对呼吸道和末端细支气管的炎性损伤，以及肺部粘液的汇集。 DPB与进行性呼吸衰竭，高碳酸血症（血液中二氧化碳水平升高）有关，最终可导致肺动脉高压（肺静脉和动脉高血压）和肺心病（心脏右心室扩张） ，或“右心衰竭”）。
原因
人HLA的基因位于6号染色体上。
DPB是特发性的，这意味着该疾病的确切生理，环境或致病原因尚不清楚。然而，怀疑有几个因素与其发病机制有关（疾病起作用的方式）。
主要组织相容性复合物（MHC）是在大多数脊椎动物中发现的与免疫系统相关的大基因组区域。它位于人类的6号染色体上。人类中MHC的一个子集是人白细胞抗原（HLA），其控制抗原呈递系统，作为针对病原体如细菌和病毒的适应性免疫的一部​​分。当人类细胞被病原体感染时，它们中的一些可以在其表面上呈现病原体蛋白质的一部分;这被称为“抗原呈递”。然后，受感染的细胞成为细胞毒性T细胞类型的靶标，这些细胞杀死受感染的细胞，因此可以将它们从体内移除。
DPB易感性的遗传易感性已定位于东亚人后裔常见的两种HLA单倍型（成对染色体之间的核苷酸或基因序列差异，更可能发生在共同的种族或性状中）。 HLA-B54与日本人的DPB有关，而HLA-A11与韩国人的疾病有关。通过允许增加对疾病的易感性，认为该I类HLA区域内的几个基因负责DPB。在寻找DPB基因时考虑了受影响的日本和韩国个体的HLA谱的共同遗传背景和相似性。有人提出，在携带HLA-B54和HLA-A11的祖先染色体上发生了位于HLA-B和HLA-A之间的疑似疾病易感基因的突变。此外，疾病基因座周围的许多遗传重组事件（染色体上的位置）可能导致该疾病与日本的HLA-B54和韩国的HLA-A11相关。进一步研究后，得出结论，DPB易感基因位于染色体6p21.3的HLA-B基因座附近。在这一领域内，继续寻找疾病的遗传原因。
因为许多属于HLA的基因仍然未被鉴定，所以已经使用定位克隆（用于鉴定特定基因的方法，当其仅在染色体上的位置时）来确定粘蛋白样基因与DPB相关。此外，已经研究了由DPB易感区域中鉴定的HLA基因引起的疾病。其中之一，裸淋巴细胞综合征I（BLS I）在受影响的人群中表现出与DPB有许多相似之处，包括慢性鼻窦炎，细支气管炎症和结节，以及流感嗜血杆菌的存在。与DPB一样，BLS I通过显示症状的消退来对红霉素治疗作出有利的反应。这两种疾病之间的相似性，相同的治疗方式的相应成功，以及负责BLS I的基因位于HLA的DPB引起区域内的事实缩小了负责DPB的基因的建立。吸入有毒烟雾和吸烟等环境因素不被认为在DPB中发挥作用，并且未排除未知的环境和其他非遗传原因 - 例如未鉴定的细菌或病毒。
囊性纤维化（CF）是一种进行性多系统肺病，已被考虑用于寻找DPB的遗传原因。这有很多原因。与DPB一样，CF导致严重的肺部炎症，大量的粘液产生，感染，并且在一个地理群体的高加索人中显示出遗传优势，而其他人的罕见;而DPB在东亚人中占主导地位，而CF主要影响欧洲人后裔。虽然没有任何基因被认为是DPB的原因，但特定基因的突变 - 更可能发生在欧洲人 - 引起CF.引起CF的基因中的这种突变不是DPB中的因子，但已知该基因中的独特多态性（变异）发生在许多不一定受这两种疾病影响的亚洲人中。目前正在研究这种基因在任何突变状态下是否对DPB有贡献。
病理生理学
炎症是人体免疫反应的正常部分，其中白细胞（白细胞），包括中性粒细胞（专门引起炎症的白细胞），聚集和趋化因子（从某些细胞释放的蛋白质，激活或引发反应来自其他细胞）积聚在身体任何发生细菌或病毒感染的位置。炎症会干扰细菌和病毒的活动，并有助于从体内清除它们。在DPB中，诸如流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌的细菌可以引起炎性细胞增殖进入细支气管组织。然而，当DPB中既不存在细菌时，由于尚未知的原因，炎症仍在继续。在任何一种情况下，DPB中的炎症可能如此严重以至于在细支气管壁中形成含有炎性细胞的结节。气道中炎症和感染的存在也导致产生过量的粘液，这些粘液必须以痰液的形式咳出来。炎症，结节发育，感染，粘液和频繁咳嗽的组合导致DPB的呼吸困难。
DPB中的炎症持续存在或不存在铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌的事实提供了确定DPB发病机制的几种机制的手段。白三烯是类二十烷酸，由必需脂肪酸制成的信号分子，其通过引起炎症细胞的增殖和气道中过量的粘液产生而在许多肺病中起作用。在DPB和其他肺部疾病中，中性粒细胞相关炎症的主要介质是白三烯B4，其通过趋化性（一些类型的细胞朝向或远离某些分子的运动）专门研究中性粒细胞增殖。
DPB中的炎症也由趋化因子MIP-1α及其与CD8 + T细胞的参与引起。 β防御素是一种在呼吸道中发现的抗菌肽，当存在诸如铜绿假单胞菌的病原体时，其导致DPB中的进一步炎症。如果与DPB一起存在，人类T-嗜淋巴细胞病毒I型逆转录病毒通过感染T辅助细胞并改变其识别DPB所涉及的已知或未知病原体的存在的有效性来修饰DPB发病机理。
诊断
在用红霉素治疗6周后，最初诊断为DPB（左）和8周后（右）的16岁男孩的下胸部高分辨率计算机断层扫描（HRCT）图像。双侧支气管扩张和突出的具有“树芽”模式的中心小叶结节显示出显着的改善。
DPB的诊断需要分析肺和细支气管组织，这可能需要肺活组织检查，或者更优选的肺部高分辨率计算机断层扫描（HRCT）扫描。诊断标准包括呼吸性细支气管和肺组织病变的所有层中的严重炎症，其显示为末端内的结节和两肺中的呼吸性细支气管。当在肺部的X射线上观察时，DPB中的结节表现为不透明的肿块，并且可以引起气道阻塞，其通过肺功能测试或PFT评估。肺部X射线还可以显示细支气管通道的扩张，这是DBP的另一个征兆。 HRCT扫描经常显示一些带有粘液的细支气管通道的阻塞，这被称为“系统内芽”模式。通过使用称为动脉血气的血液测试，通过测量血液中的氧气和二氧化碳含量来揭示低氧血症，这是呼吸困难的另一个迹象。用DPB观察到的其他发现包括肺衬里中淋巴细胞（抵抗感染的白细胞），中性粒细胞和泡沫状组织细胞（组织巨噬细胞）的增殖。诸如流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌的细菌也是可检测的，随着疾病的进展，后者变得更加突出。可以通过采集全血细胞计数（CBC）来测量血液中的白血，细菌和其他细胞内容物。可以看到升高的IgG和IgA水平（免疫球蛋白的类别），以及类风湿因子（自身免疫的指标）的存在。也可能发生血细胞凝集，即血液中存在抗体的红细胞聚集。中性粒细胞，β-防御素，白三烯和趋化因子也可以在注射的支气管肺泡灌洗液中检测，然后从具有DPB的个体的细支气管气道中移出，用于评估。
鉴别诊断
在一些阻塞性肺病的鉴别诊断（在具有重叠特征的疾病之间找到正确的诊断）中，经常考虑DPB。许多DPB症状类似于其他阻塞性肺病，如哮喘，慢性支气管炎和肺气肿。喘息，咳嗽，咳痰和呼吸短促是这些疾病的常见症状，并且在肺功能测试中发现阻塞性呼吸功能障碍。像DPB一样，囊性纤维化会导致严重的肺部炎症，粘液分泌过多和感染;但是DPB不像CF那样引起胰腺和电解质的紊乱，所以这两种疾病是不同的，可能是无关的。 DPB的特点是存在于X射线上的病变，即两肺细支气管中的结节;呼吸性细支气管的所有组织层均有炎症;并且其在具有东亚血统的个体中的患病率较高。
DPB和闭塞性细支气管炎是原发性细支气管炎的两种形式。这两种疾病的具体重叠特征包括强烈咳嗽和大量经常充满脓液的痰液;在下支气管和细支气管区域的肺部X射线上可见结节;和慢性鼻窦炎。在DPB中，结节更多地限于呼吸性细支气管，而在OB中，它们通常存在于膜性细支气管（细支气管的初始非软骨部分，其从三级支气管分开）至二级支气管。 OB是一种全球流行的细支气管疾病，而DPB的局部流行率更高，主要在日本。在近年来临床上识别DPB之前，它经常被误诊为支气管扩张，COPD，IPF，粟粒性肺结核，结节病或肺泡细胞癌。
治疗
红霉素A的分子结构，一种用于治疗DPB的抗生素
大环内酯类抗生素，如红霉素，是长期定期服用DPB的有效方法。通常也使用克拉霉素或罗红霉素。大环内酯类在DPB和类似肺部疾病中的成功结果源于通过免疫调节（调节免疫应答）来控制某些症状，这可以通过以低剂量服用抗生素来实现。治疗包括每日口服红霉素两到三年，延长期已显示可显着改善DPB的作用。当一个接受DPB治疗的个体，在许多与疾病相关的缓解标准中，在BAL液体中检测到正常的中性粒细胞计数，以及血气（一种测量氧气和二氧化碳含量的动脉血液测试）时，这一点很明显。血液）读数显示血液中的游离氧在正常范围内。在这些情况下，已经提出允许暂时中断红霉素治疗，以减少大环内酯抗性铜绿假单胞菌的形成。然而，DPB症状通常会恢复，需要恢复治疗。虽然非常有效，但红霉素可能不会在患有该疾病的所有个体中证明是成功的，特别是如果存在大环内酯抗性铜绿假单胞菌或先前未治疗的DPB已经发展到发生呼吸衰竭的程度。
在DPB中用红霉素治疗，通过抑制中性粒细胞增殖，以及抑制气道中的淋巴细胞活性和阻塞性粘液和水分泌，可以大大减少细支气管炎症和损伤。大环内酯类的抗生素作用不参与它们对减少DPB炎症的有益作用。这是显而易见的，因为治疗剂量太低而不能抵抗感染，并且在出现大环内酯抗性铜绿假单胞菌的DPB病例中，红霉素治疗仍然减少炎症。
红霉素和其他大环内酯类抑制炎症涉及许多因素。它们通过降低白细胞介素8和白三烯B4吸引它们的能力，在抑制嗜中性粒细胞增殖方面特别有效。大环内酯类还降低粘附分子的效率，使中性粒细胞粘附于细支气管组织衬里。气道中的粘液生成是DPB和其他呼吸系统疾病的发病率和死亡率的主要罪魁祸首。由红霉素治疗引起的DPB炎症的显着减少也有助于抑制过量粘液的产生。
预测
未经治疗的DPB导致支气管扩张，呼吸衰竭和死亡。 1983年的期刊报告显示，未经治疗的DPB的五年生存率为62.1％，而10年生存率为33.2％。使用红霉素治疗，由于更好地控制症状，延缓进展以及预防铜绿假单胞菌等相关感染，因此DPB患者现在具有更长的预期寿命。治疗DPB的10年存活率约为90％。在DPB病例中治疗已经导致显着改善，有时在大约两年后发生，治疗已经允许结束一段时间。然而，密切监测在此期间允许停止治疗的个体。由于已证实DPB复发，一旦疾病症状再次出现，必须立即恢复红霉素治疗。尽管治疗后预后有所改善，但DPB目前还没有治愈方法。
流行病学
DPB在日本人中的比例最高，为每10万人中有11人。据报道，患有这种疾病的韩国人，中国人和泰国人也有报道。提出了东亚人的遗传倾向。这种疾病在男性中更常见，男女比例为1.4-2：1（或约5名男性至3名女性）。该疾病的平均发病时间约为40岁，受影响的人中有三分之二是非吸烟者，尽管不认为吸烟是原因。 HLA-Bw54的存在使弥漫性全细支气管炎的风险增加13.3倍。
在欧洲和美洲，亚洲移民和居民以及非亚洲血统的个体报告的DPB病例数量相对较少。由于对这种疾病的认识不如亚洲国家，西方已经发生了误诊。相对于生活在西方的大量亚洲人来说，他们认为受DPB影响的人数很少，这表明非遗传因素可能在其原因中起一定作用。在西亚人看来，这种罕见也可能与误诊有关。
历史
在20世纪60年代早期，日本的医生正在观察和描述一种相对较新的慢性肺病。 1969年，引入了名为“弥漫性全细支气管炎”的名称，以区别于慢性支气管炎，肺气肿，肺泡炎和其他炎症性阻塞性肺病。 1978年至1980年间，日本卫生和福利部发起的一项全国性调查结果显示，有超过1,000例可能的DPB病例，其中82例经组织学确诊。到20世纪80年代，它被国际公认为是一种独特的肺部疾病。
在20世纪80年代之前，DPB的预后或预期结果很差，特别是在铜绿假单胞菌的双重感染（除了当前发生的感染之外出现新的病毒或细菌感染）的情况下。在广泛的抗生素治疗和氧疗法开始常规用于治疗症状之前，DPB继续具有非常高的死亡率。 1985年左右，当长期使用抗生素红霉素治疗成为治疗DPB的标准时，预后明显改善。 1990年，最初声称DPB与HLA的关联。
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