在遗传性血管神经性水肿发作期间右手肿胀。
遗传性血管神经性水肿（HAE）是一种导致严重肿胀反复发作的疾病。[3]肿胀最常见于手臂，腿部，面部，肠道和气道。[3]通常不会发生瘙痒。[2]如果肠道受到影响，可能会出现腹痛和呕吐。[1]气道肿胀可导致阻塞。[1]没有治疗的攻击通常每两周发生一次并持续几天。[3]
有三种主要类型的HAE。[3] I型和II型是由产生C1抑制蛋白的SERPING1基因突变引起的，而III型通常是由于因子XII基因的突变引起的。[3]这导致缓激肽的量增加，促进肿胀。[3]这种病症可能以常染色体显性遗传方式从一个人的父母遗传，也可能作为新的突变而发生。[3]攻击的触发器可能包括轻微的创伤或压力，但通常在没有任何明显的先前事件的情况下发生。[3] I型和II型的诊断基于测量C4和C1-抑制剂水平。[2]
管理涉及防止攻击和攻击发生时的处理。[1]在发作期间，可能需要支持性治疗，如静脉输液和气道支持。[1]药物C1抑制剂可用于预防和治疗。[1] Ecallantide和icatibant可用于治疗急性发作。[1]
这种疾病影响大约五分之一的人。[3]这种情况通常在儿童时期首先被注意到。[3] I型和II型对女性和男性的影响相同。[4] III型比男性更容易影响女性。[2]当涉及气道时，未经治疗，死亡发生率约为25％。[2]治疗效果一般都很好。[2]这种情况最早由William Osler于1888年描述。[5]
目录
1 症状和体征
2 发病机制
3 诊断
3.1 类型
4 防治
4.1 长期
4.2 短期
5 管理
6 预后
7 流行病学
8 患者组织
9 研究
10 参考
体征和症状
症状通常在青春期开始，但可以更早发生。 这些人在四肢，生殖器，面部，嘴唇，喉部或胃肠道中反复发作肿胀。 一些患者描述了饱腹感，但受影响区域没有疼痛或瘙痒，除了腹部肿胀经常出现急性腹痛的患者。 其他人经历了剧烈的疼痛，被描述为从骨骼向外辐射以及皮肤下方的强烈瘙痒和强烈的热量，无论目标区域如何。
如果肿胀阻塞气道，喉咙或喉部周围肿胀的情况会导致呼吸困难。众所周知，在患有这种疾病的人中会造成大量死亡。攻击胃肠道的事件可能导致许多并发症，包括脱水无法保持任何下降（这取决于发作的长度，可能证明是致命的）。 胃肠道肿胀的症状包括剧烈呕吐、中段剧烈疼痛、脱水和剧烈疲劳。
一些患有HAE的人遭受“游荡”攻击。这些攻击将围绕一个极端。例如：如果患者的手膨胀，它将在“转移”到连接肢体（在这种情况下是手腕到前臂）或移动到另一只手之前经历正常的肿胀周期。患有这种症状的患者可能会发现他们的发作持续时间更长，并且可能发现他们的触发更难以追踪。
发病
由于遗传性血管性水肿是一种常染色体显性疾病，因此在传播方面没有性别差异，两性都同样有可能从父母那里接受突变基因。在一个实例中，具有HAE突变基因的父亲（个体A）患有该疾病，而他的妻子（个体B）具有2个非抑制的C1抑制基因拷贝并且没有该疾病。他们之间交叉的可能性给出了如下所示的可能性：他们的两个后代将患有疾病（HEA）而其他人则不会。[6] [7]
患有HAE的受影响的父亲的一个基因（C1-INH）发生突变。他的每个孩子，无论性别，都有50％的机会从他身上遗传突变的C1-INH基因。 HAE通常被称为“显性”病症，因为它仅在载体中的两个C1-INH基因之一中发生突变以引起疾病。[8] [9]
HAE的患病率相对较低 - 每50,000人中每1万人中就有1人。大多数HAE患者从其父母中获得C1酯酶抑制剂（C1-INH）突变。有HAE的父母通常有50％的可能性将这种情况传染给他/她的一个性别的孩子，如图所示（HEA继承）。没有既往史的人可以通过精子或卵细胞的自发变化获得HAE。在对家族中没有HAE病史但患有持续性血管性水肿的C1-INH突变水平相对较低的患者的综述中，25％的HAE新患者的C1-INH变化没有显示出迹象继承。
诊断
补体试验
由于疾病表达的广泛变化，认识到HAE通常是困难的。疾病的过程多种多样且难以预测，即使在一生中也只有一名患者。这种疾病可能与过敏或其他疾病引起的其他形式的血管性水肿相似，但在病因和治疗方面有显着差异。当遗传性血管性水肿被误诊为过敏症时，最常用类固醇和肾上腺素治疗，这些药物通常对治疗遗传性血管性水肿发作无效。其他误诊导致腹部肿胀和其他遗传性血管性水肿患者的不必要的探查性手术报告他们的腹痛被错误地诊断为心身。
HAE仅占所有血管性水肿病例的一小部分。为避免潜在的致命后果，如上呼吸道阻塞和不必要的腹部手术，不能过分强调正确诊断的重要性。[10]
如果患者出现以下情况，请考虑遗传性血管神经性水肿（HAE）：
复发性血管神经性水肿（无荨麻疹）
反复发作的腹痛和呕吐
喉头水肿
血管性水肿的阳性家族史[11] [12]
在一集中理想情况下进行的验血可用于诊断病情。测量：血清补体因子4（C4），C1抑制剂（C1-INH）抗原蛋白，C1抑制剂（C1-INH）功能水平（如果有）。补体C1抑制剂水平的分析可能在诊断中起作用。 C4和C2是互补组分。
类型
C1抑制剂缺乏有三种类型：[13]
HAE I型主要由血液蛋白质缺乏（C1酯酶抑制剂）引起，其通常抑制补体系统的激活。由此产生的过度刺激导致产生炎性过敏毒素，其影响血管系统和身体组织之间的体液流动。这种缺陷导致大约80-85％的病例。
HAE II型是这种疾病较少见的形式，占病例的15-20％。在这种类型中，产生非典型C1-抑制剂蛋白，其不太能够抑制补体系统的活化。与HAE I型一样，这导致该系统的过度刺激。
HAE III型是罕见的，最近才记录在案。与I型和II型不同，这种形式似乎与C1-抑制剂缺乏症无关。这种类型主要影响女性，并且似乎受到与雌激素接触以及激素替代疗法（例如口服避孕药）的影响。其发病机制被认为是激酶原酶活性增加，这导致缓激肽水平升高。其他III型HAE患者的基因F12发生了改变，F12基因编码参与血液凝固的蛋白质[14]。一些III型HAE患者的F12基因突变，产生一种参与血液凝固的蛋白质[15]。由于对4个受影响的德国家庭进行基因检测的结果，认为这种病症是由染色体5q.35.2-q35.3中的致病基因引起的。 [16]
预防
在这种情况下，使用ACE抑制剂治疗是禁忌的，因为这些药物会导致缓激肽积聚，从而导致疾病发作[17] [18]。
长期
每月至少发生一次或发生喉头水肿高风险的人需要长期预防。有几项针对HAE预防和治疗的III期临床试验。这些已导致pdC1INH在世界许多地方获得许可;欧洲缓激肽受体拮抗剂（icatibant）;激肽释放酶抑制剂（ecallantide和lanadelumab）在美国;和重组C1-INH替代疗法（rhC1INH; conestat alfa）在欧洲。传明酸已被证明是相对无效的治疗方法。达那唑预防仍然是一种选择，但由于达那唑的不良事件，治疗剂现在更多地用于预防。[19]对于需要长期预防的人来说，允许人们自行管理产品的家庭治疗被认为是允许患者正常生活质量的一个组成部分。
2018年，美国食品和药物管理局批准了lanadelumab，一种可注射的单克隆抗体，用于预防12岁以上患者对I型和II型HAE的攻击。兰德卢霉素抑制血浆激酶激肽释放酶，从其激肽原前体中释放激肽缓激肽和kallidin。并且在I型和II型HAE患者中过量产生。[20] [21]
短期
短期预防通常在手术或牙科治疗之前进行。在德国，C1-INH浓缩液用于此，并在手术前1-1.5小时给予。在无法获得C1抑制剂浓缩物或仅在紧急情况下（喉头水肿）可用的国家，高剂量雄激素治疗需要5-7天。
管理
急性治疗的目的是尽快停止水肿的进展，这可以挽救生命，特别是如果肿胀在喉部。在德国，大多数急性治疗包括来自供血的C1抑制剂浓缩物，必须静脉内给药;然而，在大多数欧洲国家，C1抑制剂浓缩物仅适用于参与特殊计划的患者。在无法获得C1抑制剂浓缩物的紧急情况下，可以使用新鲜冷冻血浆（FFP）作为替代品，因为它还含有C1抑制剂。
其他治疗方式可以刺激C1抑制剂的合成，或减少C1抑制剂的消耗。纯化的C1抑制剂来自人血，自1979年以来一直在欧洲使用。现在美国食品和药物管理局提供了几种C1抑制剂治疗，加拿大现有两种C1抑制剂产品。经过巴氏消毒的Berinert P（CSL Behring）获得F.D.A批准。在2009年的急性攻击。经纳米过滤的Cinryze（ViroPharma）获得F.D.A批准。 2008年用于预防。 Ruconest（Pharming）是一种在美国和欧洲获得批准的重组C1抑制剂，由于人类血源性病原体而不具有传染病传播的风险。[22]
药物ecallantide抑制血浆激肽释放酶，并被F.D.A.批准。 （但不是在欧洲）2009年的急性发作.Icatibant抑制缓激肽B2受体，并在欧洲和美国获得批准。[22] [23]在遗传性血管性水肿中，未来可能需要避免先前导致发作的特定刺激。它对抗组胺药，皮质类固醇或肾上腺素无反应。
预测
大约25％的受影响者在生命的前20年死亡，主要是由于缺乏治疗。[24]
流行病学
有关血管性水肿流行病学的数据有限。在美国和加拿大，HAE的发病率是10,000-50,000人中的一个。死亡率估计为15-33％，主要来自喉头水肿和窒息。 HAE每年导致15,000-30,000次急诊就诊。[25] [26]
患者组织
世界上许多国家都有HAE患者及其家属的国家协会。这些国家协会是全球组织HAEi-- C1-抑制剂缺陷国际患者组织的成员。 HAEi致力于提高全球C1抑制剂缺乏症的认识。它是一个非营利性国际网络，旨在促进HAE专家与国家HAE患者协会之间的合作，协调和信息共享，以帮助促进全世界C1抑制剂缺陷的有效诊断和管理。[ 27]
援助基金公司是一家美国非营利组织，为治疗HAE的药物提供共同支付援助，并对任何拥有保险的美国公民或登陆移民开放。
研究
目前正在进行几种新的活性物质的临床开发，这些活性物质以不同的方式干预疾病过程。
Pharming Group NV于2010年6月24日宣布，欧洲药品管理局对conestat alfa（商品名称Ruconest）采取积极意见，这是一种用于治疗急性血管性水肿病的C1抑制剂。[28]
Ecallantide是激肽释放酶的一种肽抑制剂，已获得HAE的孤儿状态，并在III期试验中显示出阳性结果。[29]
Icatibant（以Firazyr销售）是一种选择性缓激肽受体拮抗剂，已在欧洲获得批准，并于2011年8月在美国获得FDA批准。[30]在初步临界结果后，该药物被证明在III期试验中有效[31]。 Cinryze已于2008年10月获得FDA批准。[32]
参考
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