黄色斑块，由眼睑上方的胆固醇沉积物组成。这些在患有FH的人中更常见。
家族性高胆固醇血症（FH）是一种遗传性疾病，其特征在于高血胆素水平，特别是血液和早期心血管疾病中的高密度脂蛋白（LDL，“坏胆固醇”）。由于FH患者的体内生物化学基本不同，其高胆固醇水平对胆固醇控制方法的反应较少，胆固醇控制方法通常对没有FH的人更有效（如饮食调整和他汀类药片）。然而，治疗（包括较高的他汀类药物剂量）通常是有效的。
FH被归类为2型家族性血脂异常。有五种类型的家族性血脂异常（不包括亚型），并且每种都分类为改变的脂质谱和遗传异常。例如，高LDL（通常由LDL受体缺陷引起）是2型。其他包括乳糜微粒代谢缺陷，甘油三酯代谢和其他含胆固醇颗粒的代谢，例如VLDL和IDL。
大约1/300到500人的LDLR基因突变，编码LDL受体蛋白，通常从循环中去除LDL，或载脂蛋白B（ApoB），它是与受体结合的LDL的一部分;其他基因的突变很少见。[1]具有LDLR基因的一个异常拷贝（是杂合的）的人可能在30至40岁时过早发展心血管疾病。具有两个异常拷贝（纯合子）可能在儿童时期引起严重的心血管疾病。杂合子FH是一种常见的遗传性疾病，以常染色体显性遗传方式遗传，在大多数国家以1：500的比例发生;纯合子FH更为罕见，发生在百万分之一的出生中。[2]
杂合子FH通常用他汀类药物，胆汁酸螯合剂或降低胆固醇水平的其他降脂剂治疗。新病例通常提供遗传咨询。纯合子FH通常对药物治疗没有反应，可能需要其他治疗，包括LDL单采血液成分术（以类似于透析的方法去除LDL）和偶尔进行肝移植[2]。
目录
1 症状和体征
1.1 体征
1.2 心血管疾病
2 诊断
2.1 脂质测量
2.2 突变分析
2.3 鉴别诊断
3 遗传学
3.1 LDL受体
3.2 载脂蛋白B.
3.3 PCSK9
3.4 LDLRAP1
4 病理生理学
5 筛选
6 治疗
6.1 杂合FH
6.2 纯合子FH
6.3 儿童
7 流行病学
8 历史
9 参考
体征和症状
物理标志
高胆固醇水平通常不会引起任何症状。 富含胆固醇的脂肪的黄色沉积物可见于身体的各个部位，例如眼睑周围（称为黄疸），虹膜的外缘（称为角膜老年环），以及手的肌腱， 肘部，膝盖和脚部，特别是跟腱（称为肌腱黄色瘤）。[2] [3]
心血管疾病
胆固醇在动脉壁中的加速沉积导致动脉粥样硬化，这是心血管疾病的根本原因。 FH中最常见的问题是冠状动脉疾病（供应心脏的冠状动脉的动脉粥样硬化）的发展年龄比一般人群中预期的要年轻得多。这可能导致心绞痛（胸痛或劳累时紧张）或心脏病发作。不太常见的是，大脑的动脉受到影响;这可能会导致短暂性脑缺血发作（身体一侧无力短暂发作或无法说话）或偶尔发生中风。周围动脉闭塞性疾病（腿部动脉阻塞）主要发生于吸烟的FH患者;这可能导致步行时小腿肌肉疼痛，休息（间歇性跛行）和脚部血液供应减少（如坏疽）引起的问题。[4]随着年龄和吸烟，患有糖尿病，高血压和心血管疾病的家族史，动脉粥样硬化的风险会进一步增加。[2] [5]
诊断
诊断可能的杂合子FH的标准（98％特异性）[6]
大约85％患有这种疾病的人没有被诊断出来，因此没有接受降脂治疗。[7]体格检查结果可以帮助医生诊断FH。在患有FH的20-40％的个体中观察到肌腱黄色瘤并且是该病症的特征。[7]还可以看到黄色瘤或角膜弧。这些常见症状支持诊断，但是非特异性研究结果。[7]
脂质测量
当发现黄斑瘤，黄色瘤，弧状体等外部体征，心血管疾病症状或家庭成员患有FH时，胆固醇水平可作为健康保险或职业健康健康检查的一部分。通常发现在Fredrickson分类中与IIa型高脂蛋白血症相容的模式：总胆固醇水平升高，低密度脂蛋白（LDL）水平显着升高，高密度脂蛋白（HDL）正常水平和甘油三酯正常水平。总胆固醇水平为350-550 mg / dL是典型的杂合FH，而总胆固醇水平为650-1000 mg / dL是典型的纯合FH [7]。 LDL通常高于第75百分位数，即75％的健康人群LDL水平较低。[2]患有肥胖的FH患者的胆固醇水平可能会大幅提高[4]。
突变分析
基于分离的高LDL和临床标准（因国家而异），可以进行LDL受体突变和ApoB突变的基因检测。在50％至80％的病例中检测到突变;那些没有突变的人通常会有更高的甘油三酯水平，实际上可能还有其他原因导致他们的高胆固醇，例如由代谢综合征引起的综合性高脂血症[8]。
鉴别诊断
FH需要区别于家族性高脂血症和多基因高胆固醇血症。脂质水平和黄色瘤的存在可以确认诊断。 Sitosterolemia和cerecootendineous xanthomatosis是两种罕见的病症，也可能出现早发性动脉粥样硬化和黄瘤。后一种情况还可能涉及神经或精神病表现，白内障，腹泻和骨骼异常。[9]
遗传学
FH中最常见的遗传缺陷是LDLR突变（流行率为500，取决于人群），ApoB突变（流行率为1000），PCSK9突变（2500中少于1）和LDLRAP1。 相关的疾病谷甾醇血症与FH有很多相似之处，并且在组织中也有胆固醇积聚，这是由ABCG5和ABCG8突变引起的。[2]
LDL受体
LDLR途径
LDL受体蛋白的示意图。
LDL受体基因位于19号染色体的短臂上（19p13.1-13.3）。[7]它包含18个外显子，跨度为45kb，蛋白质基因产物含有成熟形式的839个氨基酸。 FH的单个异常拷贝（杂合子）在约40％的病例中在50岁时引起心血管疾病。有两个异常拷贝（纯合子）导致儿童时期的动脉粥样硬化加速，包括其并发症。血浆LDL水平与LDL受体（LDLR）的活性成反比。纯合子的LDLR活性小于2％，而杂合子的LDL加工缺陷，受体活性为2-25％，这取决于突变的性质。已知超过1000种不同的突变。[2]
由于LDLR突变，有五大类FH：[10]
I类：LDLR根本没有合成。
II类：LDLR未从内质网适当地转运至高尔基体以在细胞表面上表达。
III类：由于载脂蛋白B100（R3500Q）或LDL-R缺陷，LDLR不能正确结合细胞表面的LDL。
IV类：与LDL结合的LDLR不能正确地聚集在网格蛋白包被的凹坑中，用于受体介导的内吞作用（途径步骤2）。
V类：LDLR不再循环回细胞表面（途径步骤5）。
载脂蛋白B
载脂蛋白B以其ApoB100形式存在，是脂蛋白颗粒的主要载脂蛋白或蛋白质部分。其基因位于第二条染色体上（2p24-p23），长度在21.08至21.12 Mb之间。 FH通常与R3500Q的突变相关，其导致3500位谷氨酰胺取代精氨酸。突变位于通常与LDL受体结合的蛋白质的一部分上，并且由于突变而结合减少。与LDLR一样，异常拷贝的数量决定了高胆固醇血症的严重程度。[2] [11]
PCSK9
在2003年的报告中，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ kexin 9型（PCSK9）基因的突变与常染色体显性遗传（即仅需要一个异常拷贝）FH相关联。[2] [12]该基因位于第一条染色体（1p34.1-p32）上，编码一种在肝脏中表达的666个氨基酸的蛋白质。有人提出PCSK9主要通过减少肝细胞上LDL受体的数量来引起FH [13]。
LDLRAP1
ARH基因的异常，也称为LDLRAP1，于1973年在一个家庭中首次报道。[14]与其他原因相反，FH需要两个异常的基因拷贝（常染色体隐性遗传）。蛋白质中的突变倾向于导致缩短的蛋白质的产生。它的实际功能尚不清楚，但它似乎在LDL受体和网格蛋白包被的凹坑之间的关系中发挥作用。患有常染色体隐性高胆固醇血症的人往往比LDLR-杂合子具有更严重的疾病，但是比LDLR纯合子更不严重。[2]
病理生理学
胆固醇在HMG-CoA还原酶途径中合成。
主要文章：LDL受体和动脉粥样硬化
LDL胆固醇通常在体内循环2.5天，随后LDL胆固醇的载脂蛋白B部分与肝细胞上的LDL受体结合，引发其摄取和消化[7]。该过程导致从循环系统中去除LDL。在HMG-CoA还原酶途径中，肝脏对胆固醇的合成受到抑制[15]。在FH中，LDL受体功能降低或不存在，[7]和LDL循环平均持续4.5天，导致血液中LDL胆固醇水平显着升高，其他脂蛋白水平正常[4]。在ApoB的突变中，LDL颗粒与受体的结合降低导致LDL胆固醇水平升高。目前尚不清楚突变如何导致PCSK9和ARH突变中的LDL受体功能障碍[2]。
尽管在所有人中都发生了一定程度的动脉粥样硬化，但由于LDL水平过高，患有FH的人可能会出现加速的动脉粥样硬化。动脉粥样硬化程度大致取决于仍然表达的LDL受体的数量和这些受体的功能。在许多杂合形式的FH中，受体功能仅轻度受损，并且LDL水平将保持相对低。在更严重的纯合形式中，受体根本不表达。[2]
一些关于FH队列的研究表明，当一个人患上动脉粥样硬化时，其他风险因素通常会起作用。[16] [17]除了吸烟，高血压和糖尿病等典型风险因素外，遗传学研究表明，凝血酶原基因（G20210A）的常见异常增加了FH患者心血管事件的风险[18]。一些研究发现，高水平的脂蛋白（a）是缺血性心脏病的另一个危险因素。[19] [20]在具有血管紧张素转换酶（ACE）特定基因型的人群中，风险也更高[21]。
筛选
对已知FH患者的家庭成员进行筛查具有成本效益。[22] 2001年提出了其他策略，例如在16岁时进行普遍筛查。[23] [24]然而，后一种方法在短期内可能成本效益较低。[25]人们认为，年龄低于16岁的人进行筛查可能会导致误报率高得令人无法接受。[4]
2007年的一项荟萃​​分析发现，“为儿童和父母筛查家族性高胆固醇血症的拟议策略可能会同时对两代人预防这种疾病的医疗后果产生相当大的影响。”[26]“单独使用总胆固醇可以最好地区别对待在1至9岁之间有和没有FH的人之间。“[27] [26]
有人建议对幼儿进行筛查，并于2016年公布了10,000名1岁儿童的试验结果。需要开展工作，以确定筛查是否具有成本效益，并为家庭所接受。[28] [29]
治疗
杂合子FH
FH通常用他汀类药物治疗。[7]他汀类药物通过抑制肝脏中的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA-还原酶）起作用。作为回应，肝脏产生更多的LDL受体，其从血液中去除循环的LDL。他汀类药物有效降低胆固醇和低密度脂蛋白水平，但有时需要使用其他药物进行附加治疗，如胆汁酸螯合剂（消胆胺或考来替泊），烟酸制剂或贝特类药物。[2]需要控制心血管疾病的其他风险因素，因为即使控制胆固醇水平，风险仍然有所提高。专业指南建议，用他汀类药物治疗FH患者的决定不应该基于通常的风险预测工具（例如来自Framingham心脏研究的那些工具），因为他们可能低估了心血管疾病的风险;与其他人群不同，FH自出生以来就有高胆固醇水平，可能会增加他们的相对风险。[30]在引入他汀类药物之前，使用氯贝特（较老的纤维蛋白，经常引起胆结石），普罗布考（尤其是大黄瘤）和甲状腺素来降低LDL胆固醇水平。
更有争议的是添加依泽替米贝，抑制胆固醇在肠道中的吸收。虽然它可以降低LDL胆固醇，但它似乎并没有改善动脉粥样硬化的标志，称为内膜中层厚度。这是否意味着依泽替米贝在FH中没有全面益处尚不清楚。[31]
没有介入性研究直接显示FH中胆固醇降低的死亡率益处。相反，有益的证据来源于对多基因高胆固醇血症患者进行的一些试验（其中遗传起着较小的作用）。尽管如此，1999年一项针对英国大型登记处的观察性研究显示，20世纪90年代初引入他汀类药物时，患有FH的人的死亡率开始提高。[32]
一项队列研究表明，用他汀类药物治疗FH导致冠心病死亡率降低48％，使人们死于冠心病的可能性比普通人群低。然而，如果该人已患有冠心病，则减少25％。结果强调早期发现FH和他汀类药物治疗的重要性。[33]
Alirocumab和evolocumab都是针对PCSK9的单克隆抗体，特别适用于饮食和最大耐受他汀类药物治疗，用于治疗需要额外降低LDL胆固醇的杂合子家族性高胆固醇血症的成人[34]。
纯合子FH
纯合FH更难治疗。如果有的话，LDL受体具有最低限度的功能。只有高剂量的他汀类药物，通常与其他药物联合使用，才能有效改善血脂水平。[35]如果药物治疗不能成功降低胆固醇水平，可以使用LDL单采血液成分术;这会在一个让人想起透析的过程中从血液中过滤LDL。[2]肝移植可考虑非常严重的病例;这为肝脏提供了正常功能的LDL受体，并导致胆固醇水平的快速提高，但存在任何实体器官移植并发症的风险（例如抑制排斥所需的药物的排斥，感染或副作用） [36]。[37]其他手术技术包括部分回肠旁路手术，其中部分小肠被旁路以减少营养物质和胆固醇的吸收，以及门静脉分流手术，其中门静脉与腔静脉相连以允许血液中含有营养物质。肠道绕过肝脏。[38] [39] [40]
Lomitapide是微粒体甘油三酯转运蛋白的抑制剂，[41]于2012年12月被美国FDA批准作为治疗纯合子家族性高胆固醇血症的孤儿药[42]。 2013年1月，美国FDA还批准了mipomersen，它可以抑制基因载脂蛋白B的作用，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症。[43] [44]基因治疗可能是未来的选择。[45]
孩子
鉴于FH从出生开始就存在，并且动脉粥样硬化的变化可能在生命的早期开始，[46]有时需要用最初为成人开发的药剂治疗青少年甚至青少年。出于安全考虑，许多医生更喜欢使用胆汁酸螯合剂和非诺贝特，因为这些是儿童许可的。[47]尽管如此，他汀类药物似乎安全有效，[48] [49]并且年龄较大的儿童可能会像成人一样使用。[4] [47]
2006年，一个专家小组就最高风险的纯合子FH儿童早期LDL血浆置换，他汀类药物和胆固醇吸收抑制剂的联合治疗提供了建议。[50]
流行病学
FH的全球流行程度约为1000万人。[7]在大多数研究人群中，杂合子FH发生在约1：500人中，但并非所有人都出现症状。[2]纯合子FH约为1：1,000,000。[2] [4]
LDLR突变在某些人群中更为常见，可能是因为称为创始效应的遗传现象 - 它们是由一小群个体建立的，其中一个或多个个体是突变的携带者。 Afrikaner，法国加拿大人，黎巴嫩基督徒和芬兰人具有高比率的特定突变，使得FH在这些群体中特别常见。 APOB突变在中欧更为常见。[2]
历史
挪威医生CarlMüller博士于1938年首次将体征，高胆固醇水平和常染色体显性遗传联系起来。[51] 在20世纪70年代和80年代早期，FH的遗传原因由得克萨斯州达拉斯的Joseph L. Goldstein博士和Michael S. Brown博士描述。 最初，他们发现HMG-CoA还原酶的活性增加，但研究表明，这并不能解释患有FH的人的胆固醇水平异常。[52] 重点转移到LDL与其受体的结合，以及受损的结合对代谢的影响; 这被证明是FH的潜在机制。[53] 随后，通过测序直接鉴定了蛋白质中的许多突变。[10] 他们后来因发现LDL受体及其对脂蛋白代谢的影响而获得1985年诺贝尔医学奖。[54]
另见
Primary hyperlipoproteinemia
Familial hypertriglyceridemia
Lipoprotein lipase deficiency
Familial apoprotein CII deficiency
参考
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