多发性硬化症

多发性硬化症（MS）是一种脱髓鞘疾病，其中大脑和脊髓神经细胞的绝缘覆盖物受损。[1]这种损害会破坏神经系统部分通信的能力，导致一系列症状和体征，包括身体，神经和精神问题。[5] [8] [9]具体症状包括复视，单眼失明，肌​​肉无力，感觉障碍或协调困难。[1] MS有多种形式，新症状发生在孤立的攻击（复发形式）或随着时间的推移（渐进形式）。[10]在攻击之间，症状可能完全消失;然而，永久性的神经系统问题往往仍然存在，特别是随着疾病的发展。[10]

虽然原因尚不清楚，但潜在的机制被认为是免疫系统的破坏或产生髓鞘的细胞的失败。[3]提出的原因包括遗传和环境因素，如由病毒感染引发。[8] [11] MS通常根据出现的体征和症状以及支持医学检查的结果进行诊断。[4]

目前还没有治愈多发性硬化症的方法。[1]治疗尝试在攻击后改善功能并防止新的攻击。[8]用于治疗MS的药物虽然适度有效，但可能有副作用且耐受性差。[1]物理治疗可以帮助人们发挥作用。[1]尽管缺乏有益的证据，许多人仍在寻求其他治疗方法。[12]长期结果很难预测，在女性，早年患有疾病的人，复发过程中的患者以及最初遭受少量发作的人中更常见到良好的结果。[13]预期寿命平均比未受影响人口低5至10年。[5]

多发性硬化症是影响中枢神经系统的最常见免疫介导的疾病。[14] 2015年，全球约有230万人受到影响，不同地区和不同人群的比率差异很大。[6] [15]那一年约有18,900人死于MS，而1990年为12,000人。[7] [16]这种疾病通常在20至50岁之间开始，是女性和男性的两倍。[2] MS于1868年由Jean-Martin Charcot首次描述。[17]多发性硬化症的名称是指在大脑和脊髓的白质上形成的无数疤痕（巩膜 - 更好地称为斑块或病变）[17]。目前正在开发一些新的治疗方法和诊断方法。[18]

https://cache.tv.qq.com/qqplayerout.swf?vid=p0864btzzqq
视频：2分钟神经科学 - 多发性硬化症


CD68染色的组织显示由MS引起的脱髓鞘病变区域中的几个巨噬细胞。

目录
1 症状和体征
2 原因
2.1 地理
2.2 遗传学
2.3 传染因子
2.4 其他
3 病理生理学
3.1 病变
3.2 炎症
3.3 血脑屏障
4 诊断
5 种类
6 管理
6.1 急性攻击
6.2 改善疾病的治疗方法
6.3 相关症状
6.4 替代疗法
7 预后
8 流行病学
9 历史
9.1 医学发现
9.2 诊断
9.3 历史案例
10 研究
10.1 药物
10.2 发病机制
10.3 疾病生物标志物
10.4 慢性脑脊髓静脉功能不全
11 另见
12 参考

体和症状
主要文章：多发性硬化症的症状和体征


多发性硬化症的主要症状
患有MS的人几乎可以有任何神经系统症状或体征，其中最常见的是自主神经，视觉，运动和感觉问题。[5]具体症状由神经系统内病变的位置决定，可能包括敏感性丧失或感觉改变，如刺痛，针刺或麻木，肌肉无力，视力模糊，[19]非常明显的反射，肌肉痉挛，或移动困难;协调和平衡的困难（共济失调）;言语或吞咽问题，视觉问题（眼球震颤，视神经炎或复视），感觉疲倦，急性或慢性疼痛，以及膀胱和肠道困难等。[5]困难的思考和情绪问题，如抑郁或情绪不稳定也很常见。[5] Uhthoff的现象，由于暴露于高于正常温度而导致的症状恶化，以及Lhermitte的征兆，弯曲颈部时背部电流的电感，是MS的特征。[5]残疾和严重程度的主要衡量标准是扩大残疾状态量表（EDSS），其他措施如多发性硬化功能复合物越来越多地用于研究。[20] [21] [22]

85％的病例作为临床孤立综合征（CIS）开始治疗，其中45％患有运动或感觉问题，20％患有视神经炎，10％患有脑干功能障碍症状，其余25例％有一个以上的困难。[4]症状的过程最初出现在两种主要模式中：或者是持续几天到几个月的突然恶化（称为复发，恶化，发作，发作或发作），然后是改善（85％的病例）或作为随着时间的推移逐渐恶化而没有恢复期（10-15％的病例）。[2]这两种模式的组合也可能发生[10]，或者人们可能会在复发和缓解过程中开始，然后逐渐变得渐进。[2]复发通常是不可预测的，在没有警告的情况下发生。[5]急性发作很少发生在每年两次以上。[5]然而，一些复发之前是常见的触发因素，它们在春季和夏季更频繁发生。[23]同样，普通感冒，流行性感冒或肠胃炎等病毒感染会增加他们的风险。[5]压力也可能引发攻击。[24]患有MS的女性怀孕期间复发较少;然而，在分娩后的头几个月，风险增加。[5]总的来说，怀孕似乎不会影响长期残疾。[5]已发现许多事件不会影响复发率，包括接种疫苗，母乳喂养，[5]物理创伤，[25]和Uhthoff现象。[23]

原因
MS的病因不明;然而，据信它是由遗传和环境因素如感染因子的某种组合引起的。[5]理论试图将数据结合到可能的解释中，但没有一个被证明是确定的。虽然存在许多环境风险因素，虽然有些可以部分修改，但需要进一步研究以确定它们的消除是否可以预防MS。[26]

地理
尽管存在例外情况，MS在更远离赤道的人群中更为常见。[5] [27]这些例外包括远离赤道的低风险民族，如萨米人，美洲印第安人，加拿大哈特派，新西兰毛利人，[28]和加拿大的因纽特人[2]以及风险相对较高的群体。赤道如撒丁人，[2]内陆西西里人，[29]巴勒斯坦人和帕西人。[28]这种地理格局的原因尚不清楚。[2]虽然南北向的发病率正在下降，[27]截至2010年仍然存在。[2]

MS在北欧人口的地区更为常见[5]，地理变异可能仅仅反映了这些高危人群的全球分布。[2]减少阳光照射导致维生素D产生减少也作为解释提出。[30] [31] [32]出生季节和MS之间的关系为这一想法提供了支持，11月北半球出生的人数较少，而5月份则受到影响。[33]环境因素可能在童年时期发挥作用，一些研究发现，在15岁之前迁移到世界不同地区的人获得了新地区对MS的风险。但是，如果迁移发生在15岁以后，那么该人将保留其本国的风险。[5] [26]有证据表明，移动的影响可能仍适用于15岁以上的人。[5]

遗传学


染色体6的HLA区域。该区域的变化增加了获得MS的可能性。
MS不被认为是遗传性疾病;然而，一些遗传变异已被证明会增加风险。[34]其中一些基因似乎在小胶质细胞中的表达水平高于偶然预期。[35]受影响的人的亲属发病率高的概率较高，而那些更密切相关的人的风险更大。[8]在同卵双胞胎中，大约30％的时间都受到影响，而非同卵双胞胎和2.5％的兄弟姐妹受影响的半兄弟姐妹的比例较低。[5] [8] [36]如果父母双方都受到影响，他们孩子的风险是普通人口的10倍。[2] MS在某些种族群体中比其他族群更常见。[37]

与MS相关的特定基因包括人类白细胞抗原（HLA）系统的差异 - 染色体6上的一组基因作为主要的组织相容性复合体（MHC）。[5]自20世纪80年代以来，HLA区域的易感性差异就已为人所知，[38]同一地区也与其他自身免疫性疾病如I型糖尿病和系统性红斑狼疮的发展有关[38]。最一致的发现是多发性硬化和MHC的等位基因之间的关联，定义为DR15和DQ6。[5]其他基因座已显示出保护作用，如HLA-C554和HLA-DRB1 * 11。[5]总体而言，据估计，HLA差异占遗传易感性的20％至60％。[38]现代遗传方法（全基因组关联研究）揭示了HLA基因座以外的至少12个其他基因，这些基因适度增加了MS的可能性[38]。

传染性病原体
已经提出许多微生物作为MS的触发因素，但没有一种被证实。[8]从世界上的一个地方搬到另一个地方的早期年龄改变了一个人随后患MS的风险。[11]对此的解释可能是由广泛的微生物而不是罕见的微生物产生的某种感染与该疾病有关。[11]提议的机制包括卫生假设和流行假设。卫生学假说认为，生命早期接触某些传染性病原体是保护性的，这种疾病是对这种病原体后期遭遇的反应。[5]流行率假说提出该疾病是由于感染因子在MS常见的区域更常见，并且在大多数个体中，它导致持续感染而没有症状。仅在少数情况下，多年后才会导致脱髓鞘。[11] [39]卫生假说得到的支持比流行假设更多。[11]

病毒作为病因的证据包括大多数MS患者的大脑和脑脊液中存在寡克隆带，几种病毒与人类脱髓鞘脑脊髓炎的关联，以及由某些病毒感染引起的动物脱髓鞘的发生[40]。 ]人疱疹病毒是病毒的候选组。从未被爱泼斯坦 - 巴尔病毒感染的个体患MS的风险降低，而那些被感染为年轻人的人比那些年龄较小的人感染风险更大。[5] [11]虽然有些人认为这违背了卫生学的假设，但由于非感染者可能经历了更为卫生的教养，[11]其他人认为没有矛盾，因为这是与生命相对较晚的致病病毒的首次相遇。是疾病的触发因素。[5]其他可能相关的疾病包括麻疹，腮腺炎和风疹[5]。

其他
吸烟已被证明是MS的独立危险因素。[30]压力可能是一个风险因素，尽管支持这一点的证据很弱。[26]与职业暴露和毒素 - 主要是溶剂 - 的关联已经过评估，但尚未得出明确的结论。[26]研究接种疫苗是因果关系;然而，大多数研究表明没有关联。[26]已经研究了其他几种可能的风险因素，如饮食和激素摄入量;然而，有关它们与疾病的关系的证据是“稀疏且没有说服力的”。[30]痛风发生率低于预期，并且在患有MS的人中发现较低水平的尿酸。这导致了尿酸具有保护作用的理论，尽管其确切的重要性仍然未知。[41]

病理生理学
主要文章：多发性硬化的病理生理学


多发性硬化症


神经轴突与髓鞘
MS的三个主要特征是中枢神经系统（也称为斑块）的病变形成，炎症和神经元髓鞘的破坏。 这些特征以复杂且尚未完全理解的方式相互作用，以产生神经组织的破坏，进而产生疾病的体征和症状。[5] 据信胆固醇晶体会损害髓鞘修复并加重炎症[42] [43]。 MS被认为是一种免疫介导的疾病，它是由个体的遗传和尚未发现的环境因素相互作用而发展起来的。[8] 人们认为，损害至少部分是由一个人自身免疫系统对神经系统的攻击造成的。[5]

病变


MS中的脱髓鞘。在Klüver-Barrera髓鞘染色上，可以理解病变区域的脱色
多发性硬化症的名称是指在神经系统中形成的疤痕（巩膜 - 更好地称为斑块或病变）。这些病变最常见于视神经，脑干，基底神经节和脊髓中的白质，或靠近侧脑室的白质束。[5]白质细胞的功能是在处理完成的灰质区域和身体的其余部分之间传递信号。周围神经系统很少参与。[8]

具体而言，MS涉及少突胶质细胞的损失，这些细胞负责产生和维持脂肪层 - 称为髓鞘 - 这有助于神经元携带电信号（动作电位）。[5]这导致髓鞘变薄或完全丧失，并且随着疾病的进展，神经元的轴突破坏。当髓鞘丢失时，神经元无法再有效地传导电信号。[8]一种称为髓鞘再生的修复过程发生在疾病的早期阶段，但少突胶质细胞不能完全重建细胞的髓鞘。[44]反复发作导致连续不太有效的髓鞘再生，直到在受损的轴突周围形成疤痕状斑块。[44]这些疤痕是症状的起源，在发作期间，磁共振成像（MRI）通常会显示十多个新斑块。[5]这可能表明存在许多病变，大脑能够自我修复而不会产生明显的后果。[5]造成病变的另一个过程是由于附近神经元的破坏导致星形胶质细胞数量异常增加[5]。已经描述了许多病变模式。[45]

炎症
除脱髓鞘外，该疾病的另一个征兆是炎症。根据免疫学解释，炎症过程是由T细胞引起的，T细胞是一种在人体防御中起重要作用的淋巴细胞。[8] T细胞通过血脑屏障的破坏进入大脑。 T细胞将髓鞘识别为外来物并攻击它，解释了为什么这些细胞也被称为“自身反应性淋巴细胞”。[5]

髓鞘的发作开始炎症过程，引发其他免疫细胞和细胞因子和抗体等可溶性因子的释放。反过来，血脑屏障的进一步破坏会引起许多其他破坏性影响，例如肿胀，巨噬细胞的活化，以及细胞因子和其他破坏性蛋白质的更多激活。[8]炎症可能以至少三种方式潜在地减少神经元之间的信息传递。[5]释放的可溶性因子可能会阻止完整神经元的神经传递。这些因素可能导致或增加髓鞘的损失，或者它们可能导致轴突完全分解。[5]

血脑屏障
血脑屏障（BBB）是毛细血管系统的一部分，可防止T细胞进入中枢神经系统。 对于病毒或细菌感染继发的这些类型的细胞可能变得可渗透。 在自我修复后，通常一旦感染清除，T细胞可能仍然被困在大脑内。[8] 钆不能穿过正常的BBB，因此，钆增强MRI用于显示BBB分解。[46]

诊断


动画显示时间和空间中脑部病变的传播，如每年的MRI研究所示


MRI上可见多发性硬化症
多发性硬化症通常根据出现的体征和症状进行诊断，并结合支持医学成像和实验室检测。[4]由于症状和体征可能类似于其他医学问题，因此很难确认，特别是在早期，[5] [47]麦克唐纳标准着重于不同时间和不同区域的病变的临床，实验室和放射学证据，是最常用的诊断方法[15]，其中Schumacher和Poser标准具有重要的历史意义。[48]

如果个体患有单独的疾病特征性神经症状，那么单独的临床数据可能足以诊断MS [49]。对于仅在一次发作后寻求医疗护理的人，需要进行其他检查以进行诊断。最常用的诊断工具是神经影像学，脑脊液分析和诱发电位。大脑和脊柱的磁共振成像可显示脱髓鞘区域（病变或斑块）。钆可以作为造影剂静脉内给药，以突出活动斑块，并通过消除，证明在评估时存在与症状无关的历史病变。[49] [50]对从腰椎穿刺获得的脑脊液的测试可以提供中枢神经系统中慢性炎症的证据。在电泳上测试脑脊液的IgG寡克隆带，这是在75-85％的MS患者中发现的炎症标记物[49] [51]。由于这些途径的脱髓鞘，MS中的神经系统可能不太积极地响应视神经和感觉神经的刺激。可以使用视觉和感觉诱发电位检查这些大脑反应。[52]

虽然上述标准允许进行非侵入性诊断，并且即使某些州[5]认为唯一明确的证据是尸检或活检，其中检测到典型的MS病变，[49] [53]目前，截至2017年，没有单一的测试（包括活组织检查）能够为这种疾病提供明确的诊断。[54]

类型
已经描述了几种表型（通常称为类型）或进展模式。表型使用过去的疾病过程来试图预测未来的过程。它们不仅对预后很重要，对治疗决策也很重要。目前，美国国家多发性硬化症协会和多发性硬化症国际联合会描述了四种类型的MS（2013年修订）：[55] [56] [57]

临床孤立综合征（CIS）
复发缓解型MS（RRMS）
初级进展型MS（PPMS）
二级进展型MS（SPMS）
复发缓解型MS的特征在于不可预测的复发，随后是数月至数年的相对安静（缓解），没有新的疾病活动迹象。在攻击期间发生的赤字可以解决或留下问题，后者在大约40％的攻击中发生，并且一个人患病的时间越长就越常见。[5] [4]这描述了80％的MS患者的初始疗程。[5]当缺陷总是在攻击之间解决时，这有时被称为良性MS [58]，尽管从长远来看，人们仍然会建立一定程度的残疾。[5]另一方面，术语恶性多发性硬化症用于描述MS在短期内达到显着残疾水平的人。[59]复发缓解型亚型通常以临床孤立综合征（CIS）开始。在独联体，一个人有攻击暗示脱髓鞘，但不符合多发性硬化的标准。[5] [60]经历CIS的30％至70％的人后来患有MS。[60]

原发性进行性MS发生在大约10-20％的个体中，在初始症状后没有缓解。[4] [61]其特点是残疾从发病开始进展，没有，或只有偶尔和轻微的缓解和改善。[10]原发性进行性亚型的正常发病年龄晚于复发缓解型亚型。它类似于继发进展通常在复发缓解型MS中开始的年龄，大约40岁。[5]

继发性进展型MS发生在约65％的患有初始复发缓解型MS的患者中，这些患者最终在急性发作之间出现进行性神经功能下降而没有任何明确的缓解期。[5] [10]可能会出现偶尔复发和轻微缓解。[10]疾病发作与复发 - 缓解至继发进展型MS转换之间最常见的时间长度为19年。[62]

已经描述了其他不寻常类型的MS;这些包括Devic's病，Balo同心硬化症，Schilder's弥漫性硬化症和Marburg多发性硬化症。关于它们是MS变种还是不同疾病存在争议。[63]多发性硬化症在儿童中表现不同，需要更多时间才能达到进步阶段。[5]尽管如此，他们的平均年龄仍然低于成年人平均年龄。[5]

管理
主要文章：多发性硬化症的管理
尽管目前还没有治愈多发性硬化症的方法，但已证明有几种疗法是有帮助的。治疗的主要目的是在发作后恢复功能，防止新的攻击，并防止残疾。在第一次发作后，当MRI上发现两个以上的病变时，通常建议开始服用药物。[64]

与任何医学治疗一样，用于治疗MS的药物有几种不良反应。尽管缺乏支持性证据，一些人仍在寻求其他治疗方法。

急性发作
在症状发作期间，高剂量静脉注射皮质类固醇，如甲基强的松龙，是常用的治疗方法，[5]口服皮质类固醇似乎具有相似的疗效和安全性。[65]虽然通常在短期内有效缓解症状，但皮质类固醇治疗似乎并未对长期康复产生重大影响。[66]对皮质类固醇无反应的严重发作的后果可通过血浆置换治疗。[5]

改善疾病的治疗方法
复发缓解多发性硬化症
截至2019年，11种疾病调节药物被监管机构批准用于复发缓解型多发性硬化症（RRMS）。它们是干扰素β-1a，干扰素β-1b，醋酸格拉替雷，米托蒽醌，那他珠单抗，芬戈莫德，特立氟胺，[67] [68]富马酸二甲酯，[69]阿仑单抗，[70] [71] ocrelizumab，[72]和siponimod [73]。

截至2012年，其成本效益尚不清楚。[74] 2017年3月，FDA批准了人源化抗CD20单克隆抗体奥克里西单抗作为RRMS的治疗[75] [76]，并要求进行多项IV期临床试验[77]。

在RRMS中，它们在减少攻击次数方面有效。[67]干扰素和醋酸格拉替雷是一线治疗[4]，大致相当，减少了约30％的复发[78]。早期开始的长期治疗是安全的，可以改善预后。[79] [80]纳他珠单抗比一线药物降低复发率;然而，由于不良反应的问题，二线药物是为那些对其他治疗[4]或严重疾病无反应的人保留的。[78]米托蒽醌的使用受到严重不良反应的限制，对那些对其他药物没有反应的人来说是第三种选择。[4]用干扰素治疗临床孤立综合征（CIS）可降低进入临床M​​S的机会。[5] [81]据估计，儿童干扰素和醋酸格拉替雷的疗效大致相当于成人。[82]截至2011年，一些较新的药物如芬戈莫德，特立氟胺和富马酸二甲酯的作用尚不完全清楚。[83]

截至2017年，利妥昔单抗被广泛用于标签治疗RRMS。[84]

进行性多发性硬化症
截至2017年，利妥昔单抗已被广泛用于标签治疗进行性原发性MS。[84] 2017年3月，FDA批准ocrelizumab作为原发进展型MS的治疗药物，这是获得批准的第一种药物[75] [76]，需要进行多项IV期临床试验[77]。

截至2011年，只有一种药物米托蒽醌被批准用于继发进展型MS [85]。在这一人群中，暂定证据支持米托蒽醌适度减缓疾病的进展，并在两年内降低复发率[86] [87]。

不利影响


注射醋酸格拉替雷后的刺激区。
疾病缓解治疗有几种不良反应。最常见的一种是注射部位对醋酸格拉替雷和干扰素的刺激（皮下注射高达90％，肌内注射高达33％）。[88]随着时间的推移，由于脂肪组织的局部破坏（称为脂肪萎缩），注射部位可见凹痕可能会发展。[88]干扰素可能会产生类似流感的症状; [89]一些服用格拉替雷的人会出现注射后反应，伴有潮红，胸闷，心悸和焦虑，通常持续时间不超过30分钟。[90]更危险但更不常见的是肝素对干扰素的损害，[91]收缩功能障碍（12％），不孕症和米托蒽醌的急性髓性白血病（0.8％），[86] [92]和那他珠单抗发生的进行性多灶性白质脑病（发生） 600人中有1人受过治疗）。[4] [93]

芬戈莫德可能引起高血压，心率减慢，黄斑水肿，肝酶升高或淋巴细胞水平降低。[83]初步证据支持特立氟胺的短期安全性，常见的副作用包括：头痛，疲劳，恶心，脱发和肢体疼痛。[67]也有报道称肝功能衰竭和PML的使用，对胎儿发育很危险。[83]富马酸二甲酯最常见的副作用是潮红和胃肠道问题。[69] [83]虽然富马酸二甲酯可能导致白细胞计数减少，但在试验期间没有报告机会性感染的病例。[94] [95]

相关症状
药物和神经康复都被证明可以改善一些症状，但两者都不会改变病程。[96]有些症状对药物有很好的反应，例如膀胱不稳定和痉挛，而其他症状几乎没有改变。[5]对于神经系统问题，多学科方法对于提高生活质量至关重要;但是，很难指定“核心团队”，因为在不同的时间点可能需要许多卫生服务。[5]多学科康复计划增加了MS患者的活动和参与，但不影响减损水平。[97]尽管有充分的证据证明运动，[100] [101]和心理治疗等特定方法是有效的，但个别治疗学科的整体疗效证据有限[98] [99]。[102]认知行为疗法已显示对减轻MS疲劳具有中等效果。[103]

替代疗法
超过50％的MS患者可能会使用补充和替代医学，尽管百分比取决于替代医学的定义。[12] 在大多数情况下，这种治疗有效性的证据很弱或没有。[12] [104] 对MS患者使用的未经证实的益处的治疗包括膳食补充和方案，[12] [105] [106]维生素D，[107]放松技术，如瑜伽，[12]草药（包括医用大麻），[12] [108] [109] [105]高压氧治疗，[110]自体感染钩虫，反射疗法，针灸，[12] [111]和正念。[112] 关于使用者的特征，他们更多是女性，患有MS的时间较长，往往更残疾，对传统医疗保健的满意度较低。[12]

预测

2012年每10万居民患多发性硬化症的残疾调整生命年

预期的疾病未来病程取决于疾病的亚型;个人的性别，年龄和初始症状;以及该人的残疾程度。[13]女性，复发缓解型亚型，视神经炎或发病时的感觉症状，在最初几年，尤其是发病初期的少数发作，都与更好的疗程有关。[13] [113]

平均预期寿命是从疾病开始的30年，比未受影响的人少5至10年。[5]几乎40％的MS患者达到了生命的第七个十年。[113]然而，三分之二的死亡与该疾病的后果直接相关。[5]自杀更常见，而感染和其他并发症对更多的残疾人来说尤其危险。[5]虽然大多数人在死亡前失去行走能力，但90％的人在发病后10年内能够独立行走，15岁时能行走75％。[114]

流行病学

2012年每百万人死于多发性硬化症

MS是中枢神经系统最常见的自身免疫性疾病。[14]截至2010年，全球MS患者人数为2-250万（约每100,000人中有30人），不同地区的患病率差异很大。[15] [2]据估计，那一年有18,000人死亡。[115]在非洲，每10万人的比率不到0.5，而在东南亚，每10万人中有2.8人，美洲每10万人中有8人，欧洲每10万人中有80人。[15]某些北欧血统人口的死亡率超过每10万人200人。[2]每年发展的新病例数约为每10万人2.5例。[15]

MS的比率似乎在增加;然而，这可以通过更好的诊断来解释。[2]关于人口和地理模式的研究很普遍[39]并且已经导致了许多关于原因的理论。[11] [26] [30]

MS通常出现在二十多岁或三十出头的成人中，但很少在童年时和50岁后开始。[2] [15]原发性进行性亚型在五十多岁的人群中更常见。[61]与许多自身免疫性疾病相似，这种疾病在女性中更常见，并且趋势可能会增加。[5] [27]截至2008年，全球女性的普遍程度是男性的两倍。[15]在儿童中，女性甚至比男性更常见[5]，而在50岁以上的人中，它几乎平等地影响男性和女性。[61]

历史
医学发现


Carswell绘制脑干和脊髓MS病变的详细信息（1838）
英国病理学教授Robert Carswell（1793-1857）和法国病理解剖学教授Jean Cruveilhier（1791-1873）描述并阐述了该疾病的许多临床细节，但未将其确定为单独的疾病。 [116]具体而言，卡斯韦尔描述了他发现的“脊髓伴有萎缩的显着病变”的伤害。[5]在显微镜下，瑞士病理学家Georg Eduard Rindfleisch（1836-1908）于1863年指出炎症相关病变分布在血管周围[117] [118]。

法国神经病学家Jean-Martin Charcot（1825-1893）是1868年第一个将多发性硬化症识别为独特疾病的人。[116] Sumcot总结了之前的报告，并加入了自己的临床和病理观察结果，称为疾病硬化斑块。

诊断
建立一套诊断标准的第一次尝试也是由Charcot于1868年发布的。他发表了现在被称为“Charcot Triad”的内容，包括眼球震颤，意向性震颤和电报语言（扫描语音）[119] Charcot也观察到认知的变化，将患者描述为“记忆衰弱”和“慢慢形成的概念”。[17]

诊断基于Charcot三联征和临床观察，直到舒马赫在1965年首次尝试通过引入一些基本要求来标准化标准：及时传播病灶（DIT）和空间（DIS），并且“症状和症状无法解释”另一种疾病过程更好“。[119]这两个要求后来都被Poser标准和McDonald标准继承，其2010版本目前正在使用中。

在20世纪，关于病因和发病机制的理论得到了发展，并且在20世纪90年代开始出现有效的治疗方法。[5] 自21世纪初以来，已经对概念进行了改进。 麦克唐纳标准的2010年修订版允许仅用一个证实病变（CIS）诊断MS。[120] 随后，三年后，2013年修订的“疾病过程表型”被迫将CIS视为MS的表型之一，使得过时的一些表达如“从CIS转换为MS”。[121]

历史案例


1887年由Muybridge创建的行走困难女性MS运动的摄影研究
在Charcot描述疾病之前或之后不久，有几个人可能患有MS并且生活过。

一位名叫哈尔多拉的年轻女子在1200年左右住在冰岛，突然失去了视力和行动能力，但在向圣徒祈祷后，七天后恢复了他们。 Schiedam的Saint Lidwina（1380-1433），荷兰修女，可能是最早可以识别MS的人之一。从16岁开始直到她53岁时，她患有间歇性疼痛，腿部无力，以及典型的MS视力丧失症状。[122]这两个案件都导致提出了“维京基因”假设，以传播这种疾病。[123]

Augustus Frederick d'Este（1794-1848），奥古斯都王子弗雷德里克王子的儿子，苏塞克斯公爵和奥古斯塔穆雷夫人以及英国乔治三世的孙子，几乎肯定有MS。德埃斯特留下了一份详细的日记，描述了他患病的22年。他的日记开始于1822年，并于1846年结束，但直到1948年仍然未知。他的症状始于28岁，在朋友的葬礼后突然出现短暂的视力丧失（黑朦）。在他的疾病期间，他出现腿部无力，双手笨拙，麻木，头晕，膀胱紊乱和勃起功能障碍。 1844年，他开始使用轮椅。尽管他病了，但他对生活持乐观态度。[124] [125] MS的另一个早期版本由英国日记作家W. N. P. Barbellion保留，他是Bruce Frederick Cummings（1889-1919）的名字，他保留了他的诊断和斗争的详细记录。[125]他的日记于1919年出版，作为“失踪之人杂志”。[126]

研究
主要文章：多发性硬化研究
对于以前称为多发性硬化症的期刊，请参阅Multiple Sclerosis Journal。
药物


阿仑单抗的化学结构
正在进行的研究正在寻找对复发缓解型MS更有效，方便和可耐受的治疗方法;为进行性亚型创造疗法;神经保护策略;和有效的对症治疗。[18]

在二十一世纪和二十年代期间，已有多种口服药物得到批准，预计这些口服药物的普及和使用频率会增加。[127]还有几种口服药物正在研究中，包括臭氧嘧啶，拉喹莫德和雌三醇。 Laquinimod于2012年8月宣布，并且在之前的研究结果好坏参与后进入第三阶段III试验。[128]类似地，正在进行旨在改善已有疗法的功效和易用性的研究。这包括使用新的制剂，如聚乙二醇化的干扰素-β-1a，希望可以较低剂量给予，效果相似。[129] [130] Estriol是一种在妊娠晚期以高浓度发现的雌性激素，已被确定为复发缓解型MS患者的候选疗法，并已通过II期临床试验取得进展。[131] [132]预计在2013年期间批准聚乙二醇干扰素β-1a。[130]

单克隆抗体也引起了高度兴趣。截至2012年，alemtuzumab，daclizumab和CD20单克隆抗体如利妥昔单抗，ocrelizumab和ofatumumab均已显示出一些益处，并且正在研究中作为潜在的治疗方法，[95]并且FDA于2017年3月批准了ocrelizumab用于复发和原发性MS。[133] ]它们的使用也伴随着潜在危险的不良反应，其中最重要的是机会性感染。[127]与这些研究相关的是JC病毒抗体检测的开发，这可能有助于确定服用那他珠单抗时患有进展性多灶性白质脑病的风险更大。[127]虽然单克隆抗体将来可能在治疗疾病方面发挥一定作用，但据信由于与之相关的风险，单克隆抗体会很小。[127]

另一项研究策略是评估两种或多种药物的综合效用。[134]在MS中使用多种药物的主要原因是所涉及的治疗针对不同的机制，因此，它们的使用不一定是排他性的。[134]其中一种药物可以改善另一种药物的作用的协同作用也是可能的，但也存在一些缺点，例如阻断其他药物的作用或加重副作用。[134]已经进行了几项联合治疗试验，但没有一项试验显示阳性结果足以被视为MS的有效治疗方法。[134]

对神经保护和再生治疗的研究，例如干细胞治疗，虽然具有高度重要性，但仍处于早期阶段。[135]同样地，对于疾病的进行性变体没有任何有效的治疗方法。许多最新的药物以及正在开发的药物可能会被评估为PPMS或SPMS的治疗方法。[127]

发病
MS是临床定义的实体，具有多种非典型表现。在非典型MS病例中发现了一些自身抗体，产生了单独的疾病家族并限制了之前更广泛的MS概念。

首先，在视神经脊髓炎（NMO）中发现抗AQP4自身抗体，其先前被认为是MS变体。之后，人们接受了一系列名为NMOSD（NMO谱系疾病）或抗AQP4疾病的疾病。[136]

后来，发现一些MS病例呈现出抗MOG自身抗体，主要与Marburg变异体重叠。发现抗MOG自身抗体也存在于ADEM中，现在正在考虑第二种分离的疾病。目前，它在不同作者之间的名称不一致，但它通常类似于抗MOG脱髓鞘疾病。[136]

最后，接受第三种自身抗体。它们是几种抗神经纤维蛋白自身抗体，其破坏神经元的Ranvier节点。这些抗体与周围神经脱髓鞘更相关，但它们也见于慢性进行性PPMS和中枢和外周脱髓鞘联合（CCPD，被认为是另一种非典型MS表现）。[137]

除了发现所有这些自身抗体外，MS还报道了四种不同的脱髓鞘模式，打开了将MS视为异质性​​疾病的大门。[138]

疾病生物标志物


使用梯度回波相序生成MRI脑部扫描，显示白质病变中的铁沉积物（图像中间的绿色框内;增强并用红色箭头左上角标记）[139]
虽然预计诊断标准不会在不久的将来发生变化，但正在开发有助于诊断和预测疾病进展的生物标志物。[127]正在研究的新诊断方法包括使用抗髓鞘抗体，以及血清和脑脊液的研究，但没有一项产生可靠的阳性结果。[140]

目前，还没有可以预测预后的实验室检查。已经提出了几种有希望的方法，包括：白细胞介素-6，一氧化氮和一氧化氮合酶，骨桥蛋白和胎球蛋白-A。[140]由于疾病进展是神经元退化的结果，因此正在研究显示神经丝，tau和N-乙酰天冬氨酸等神经组织缺失的蛋白质的作用。[140]其他影响包括寻找能够区分对药物有反应的生物标志物。[140]

正电子发射断层扫描（PET）或磁共振成像（MRI）等神经成像技术的改进有望提供更好的诊断和预后预测，尽管这些改善在日常医疗实践中的效果可能需要几十年。[127]关于MRI，有几种技术已经在研究环境中显示出一些有用性，可以引入临床实践，例如双反转恢复序列，磁化转移，扩散张量和功能磁共振成像。[141]这些技术比现有技术更具特异性，但仍缺乏采购协议的标准化和规范价值的创造。[141]目前正在开发的其他技术包括能够测量外周巨噬细胞，炎症或神经元功能障碍水平的造影剂[141]和测量铁沉积的技术，这些技术可用于确定这种特征在MS或脑部的灌注作用。[141]同样，新的PET放射性示踪剂可能作为改变过程的标志物，如脑炎症，皮质病理学，细胞凋亡或再生。[142]针对Kir4.1钾通道的抗体可能与MS有关。[143]

慢性脑脊髓静脉功能不全
主要文章：慢性脑脊髓静脉功能不全
2008年，血管外科医生保罗·赞博尼（Paolo Zamboni）提出，MS涉及缩小脑部引流的静脉，他称之为慢性脑脊髓静脉功能不全（CCSVI）。他在他的研究中发现所有MS患者的CCSVI，进行了外科手术，后来在媒体上称为“解放程序”以纠正它，并声称73％的参与者有所改善。[144]该理论在媒体和MS患者中得到了极大的关注，特别是在加拿大。[145] Zamboni的研究引起了人们的关注，因为它既没有盲目也没有控制，它对疾病根本原因的假设没有得到已知数据的支持。[146]此外，进一步的研究要么没有找到类似的关系，要么找到一个不那么强大的关系，[147]严重反对这一假设。[148] “解放程序”因严重的并发症和死亡而受到批评，未得到证实。[146]因此，截至2013年，不建议用于治疗MS。[149]正在研究调查CCSVI假设的其他研究。[150]

另见：
List of multiple sclerosis organizations
List of people with multiple sclerosis

参考：
"NINDS Multiple Sclerosis Information Page". National Institute of Neurological Disorders and Stroke. 19 November 2015. Archived from the original on 13 February 2016. Retrieved 6 March 2016.
Milo R, Kahana E (March 2010). "Multiple sclerosis: geoepidemiology, genetics and the environment". Autoimmunity Reviews. 9 (5): A387–94. doi:10.1016/j.autrev.2009.11.010. PMID 19932200.
Nakahara J, Maeda M, Aiso S, Suzuki N (February 2012). "Current concepts in multiple sclerosis: autoimmunity versus oligodendrogliopathy". Clinical Reviews in Allergy & Immunology. 42 (1): 26–34. doi:10.1007/s12016-011-8287-6. PMID 22189514.
Tsang BK, Macdonell R (December 2011). "Multiple sclerosis- diagnosis, management and prognosis". Australian Family Physician. 40 (12): 948–55. PMID 22146321.
Compston A, Coles A (October 2008). "Multiple sclerosis". Lancet. 372 (9648): 1502–17. doi:10.1016/S0140-6736(08)61620-7. PMID 18970977.
GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators (October 2016). "Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015". Lancet. 388 (10053): 1545–1602. doi:10.1016/S0140-6736(16)31678-6. PMC 5055577. PMID 27733282.
GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators (October 2016). "Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015". Lancet. 388 (10053): 1459–1544. doi:10.1016/s0140-6736(16)31012-1. PMC 5388903. PMID 27733281.
Compston A, Coles A (April 2002). "Multiple sclerosis". Lancet. 359 (9313): 1221–31. doi:10.1016/S0140-6736(02)08220-X. PMID 11955556.
Murray ED, Buttner EA, Price BH (2012). "Depression and Psychosis in Neurological Practice". In Daroff R, Fenichel G, Jankovic J, Mazziotta J (eds.). Bradley's neurology in clinical practice (6th ed.). Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders. ISBN 1-4377-0434-4.
Lublin FD, Reingold SC (April 1996). "Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis". Neurology. 46 (4): 907–11. doi:10.1212/WNL.46.4.907. PMID 8780061.
Ascherio A, Munger KL (April 2007). "Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: the role of infection". Annals of Neurology. 61 (4): 288–99. doi:10.1002/ana.21117. PMID 17444504.
Huntley A (January 2006). "A review of the evidence for efficacy of complementary and alternative medicines in MS". International MS Journal. 13 (1): 5–12, 4. PMID 16420779.
Weinshenker BG (1994). "Natural history of multiple sclerosis". Annals of Neurology. 36 Suppl (Suppl): S6–11. doi:10.1002/ana.410360704. PMID 8017890.
Berer K, Krishnamoorthy G (November 2014). "Microbial view of central nervous system autoimmunity". FEBS Letters. 588 (22): 4207–13. doi:10.1016/j.febslet.2014.04.007. PMID 24746689.
World Health Organization (2008). Atlas: Multiple Sclerosis Resources in the World 2008 (PDF). Geneva: World Health Organization. pp. 15–16. ISBN 92-4-156375-3. Archived (PDF) from the original on 4 October 2013.
"Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013". Lancet. 385 (9963): 117–71. January 2015. doi:10.1016/S0140-6736(14)61682-2. PMC 4340604. PMID 25530442.
Clanet M (June 2008). "Jean-Martin Charcot. 1825 to 1893" (PDF). International MS Journal. 15 (2): 59–61. PMID 18782501.
* Charcot, J. (1868). "Histologie de la sclerose en plaques". Gazette des hopitaux, Paris. 41: 554–5.
Cohen JA (July 2009). "Emerging therapies for relapsing multiple sclerosis". Archives of Neurology. 66 (7): 821–8. doi:10.1001/archneurol.2009.104. PMID 19597083.
"MS Signs". Webmd. Archived from the original on 30 September 2016. Retrieved 7 October 2016.
Kurtzke JF (November 1983). "Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS)". Neurology. 33 (11): 1444–52. doi:10.1212/WNL.33.11.1444. PMID 6685237.
Amato MP, Ponziani G (August 1999). "Quantification of impairment in MS: discussion of the scales in use". Multiple Sclerosis. 5 (4): 216–9. doi:10.1191/135245899678846113. PMID 10467378.
Rudick RA, Cutter G, Reingold S (October 2002). "The multiple sclerosis functional composite: a new clinical outcome measure for multiple sderosis trials". Multiple Sclerosis. 8 (5): 359–65. doi:10.1191/1352458502ms845oa. PMID 12356200.
Tataru N, Vidal C, Decavel P, Berger E, Rumbach L (2006). "Limited impact of the summer heat wave in France (2003) on hospital admissions and relapses for multiple sclerosis". Neuroepidemiology. 27 (1): 28–32. doi:10.1159/000094233. PMID 16804331.
Heesen C, Mohr DC, Huitinga I, Bergh FT, Gaab J, Otte C, Gold SM (March 2007). "Stress regulation in multiple sclerosis: current issues and concepts". Multiple Sclerosis. 13 (2): 143–8. doi:10.1177/1352458506070772. PMID 17439878.
Martinelli V (2000). "Trauma, stress and multiple sclerosis". Neurological Sciences. 21 (4 Suppl 2): S849–52. doi:10.1007/s100720070024. PMID 11205361.[permanent dead link]
Marrie RA (December 2004). "Environmental risk factors in multiple sclerosis aetiology". The Lancet. Neurology. 3 (12): 709–18. doi:10.1016/S1474-4422(04)00933-0. PMID 15556803.
Alonso A, Hernán MA (July 2008). "Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review". Neurology. 71 (2): 129–35. doi:10.1212/01.wnl.0000316802.35974.34. PMC 4109189. PMID 18606967.
Pugliatti M, Sotgiu S, Rosati G (July 2002). "The worldwide prevalence of multiple sclerosis". Clinical Neurology and Neurosurgery. 104 (3): 182–91. doi:10.1016/S0303-8467(02)00036-7. PMID 12127652.
Grimaldi LM, Salemi G, Grimaldi G, Rizzo A, Marziolo R, Lo Presti C, Maimone D, Savettieri G (November 2001). "High incidence and increasing prevalence of MS in Enna (Sicily), southern Italy". Neurology. 57 (10): 1891–3. doi:10.1212/wnl.57.10.1891. PMID 11723283.
Ascherio A, Munger KL (June 2007). "Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part II: Noninfectious factors". Annals of Neurology. 61 (6): 504–13. doi:10.1002/ana.21141. PMID 17492755.
Ascherio A, Munger KL, Simon KC (June 2010). "Vitamin D and multiple sclerosis". The Lancet. Neurology. 9 (6): 599–612. doi:10.1016/S1474-4422(10)70086-7. PMID 20494325.
Koch MW, Metz LM, Agrawal SM, Yong VW (January 2013). "Environmental factors and their regulation of immunity in multiple sclerosis". Journal of the Neurological Sciences. 324 (1–2): 10–6. doi:10.1016/j.jns.2012.10.021. PMID 23154080.
Kulie T, Groff A, Redmer J, Hounshell J, Schrager S (2009). "Vitamin D: an evidence-based review". Journal of the American Board of Family Medicine. 22 (6): 698–706. doi:10.3122/jabfm.2009.06.090037. PMID 19897699.
Dyment DA, Ebers GC, Sadovnick AD (February 2004). "Genetics of multiple sclerosis". The Lancet. Neurology. 3 (2): 104–10. doi:10.1016/S1474-4422(03)00663-X. PMID 14747002.
Skene NG, Grant SG (2016). "Identification of Vulnerable Cell Types in Major Brain Disorders Using Single Cell Transcriptomes and Expression Weighted Cell Type Enrichment". Frontiers in Neuroscience. 10: 16. doi:10.3389/fnins.2016.00016. PMC 4730103. PMID 26858593.
Hassan-Smith G, Douglas MR (October 2011). "Epidemiology and diagnosis of multiple sclerosis". British Journal of Hospital Medicine. 72 (10): M146–51. PMID 22041658.
Rosati G (April 2001). "The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update". Neurological Sciences. 22 (2): 117–39. doi:10.1007/s100720170011. PMID 11603614.
Baranzini SE (June 2011). "Revealing the genetic basis of multiple sclerosis: are we there yet?". Current Opinion in Genetics & Development. 21 (3): 317–24. doi:10.1016/j.gde.2010.12.006. PMC 3105160. PMID 21247752.
Kurtzke JF (October 1993). "Epidemiologic evidence for multiple sclerosis as an infection". Clinical Microbiology Reviews. 6 (4): 382–427. doi:10.1128/CMR.6.4.382. PMC 358295. PMID 8269393.
Gilden DH (March 2005). "Infectious causes of multiple sclerosis". The Lancet. Neurology. 4 (3): 195–202. doi:10.1016/S1474-4422(05)01017-3. PMID 15721830.
Spitsin S, Koprowski H (2008). "Role of uric acid in multiple sclerosis". Current Topics in Microbiology and Immunology. 318: 325–42. doi:10.1007/978-3-540-73677-6_13. PMID 18219824.
Chen Y, Popko B (2018). "Cholesterol crystals impede nerve repair". Science. 359 (6376): 635–635. doi:10.1126/science.aar7369. PMID 29439228.
Cantuti-Castelvetri L, Fitzner D, Bosch-Queralt M, Weil MT, Su M, Sen P, Ruhwedel T, Mitkovski M, Trendelenburg G, Lütjohann D, Möbius W, Simons M (2018). "Defective cholesterol clearance limits remyelination in the aged central nervous system". Science. 359 (6376): 684–688. doi:10.1126/science.aan4183. PMID 29301957.
Chari DM (2007). "Remyelination in multiple sclerosis". International Review of Neurobiology. 79: 589–620. doi:10.1016/S0074-7742(07)79026-8. PMID 17531860.
Pittock SJ, Lucchinetti CF (March 2007). "The pathology of MS: new insights and potential clinical applications". The Neurologist. 13 (2): 45–56. doi:10.1097/01.nrl.0000253065.31662.37. PMID 17351524.
Ferré JC, Shiroishi MS, Law M (November 2012). "Advanced techniques using contrast media in neuroimaging". Magnetic Resonance Imaging Clinics of North America. 20 (4): 699–713. doi:10.1016/j.mric.2012.07.007. PMC 3479680. PMID 23088946.
Trojano M, Paolicelli D (November 2001). "The differential diagnosis of multiple sclerosis: classification and clinical features of relapsing and progressive neurological syndromes". Neurological Sciences. 22 Suppl 2 (Suppl 2): S98–102. doi:10.1007/s100720100044. PMID 11794488.[permanent dead link]
Poser CM, Brinar VV (June 2004). "Diagnostic criteria for multiple sclerosis: an historical review". Clinical Neurology and Neurosurgery. 106 (3): 147–58. doi:10.1016/j.clineuro.2004.02.004. PMID 15177763.
McDonald WI, Compston A, Edan G, Goodkin D, Hartung HP, Lublin FD, McFarland HF, Paty DW, Polman CH, Reingold SC, Sandberg-Wollheim M, Sibley W, Thompson A, van den Noort S, Weinshenker BY, Wolinsky JS (July 2001). "Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis". Annals of Neurology. 50 (1): 121–7. doi:10.1002/ana.1032. PMID 11456302.
Rashid W, Miller DH (February 2008). "Recent advances in neuroimaging of multiple sclerosis". Seminars in Neurology. 28 (1): 46–55. doi:10.1055/s-2007-1019127. PMID 18256986.
Link H, Huang YM (November 2006). "Oligoclonal bands in multiple sclerosis cerebrospinal fluid: an update on methodology and clinical usefulness". Journal of Neuroimmunology. 180 (1–2): 17–28. doi:10.1016/j.jneuroim.2006.07.006. PMID 16945427.
Gronseth GS, Ashman EJ (May 2000). "Practice parameter: the usefulness of evoked potentials in identifying clinically silent lesions in patients with suspected multiple sclerosis (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology". Neurology. 54 (9): 1720–5. doi:10.1212/WNL.54.9.1720. PMID 10802774.
Polman CH, Reingold SC, Edan G, Filippi M, Hartung HP, Kappos L, Lublin FD, Metz LM, McFarland HF, O'Connor PW, Sandberg-Wollheim M, Thompson AJ, Weinshenker BG, Wolinsky JS (December 2005). "Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria"". Annals of Neurology. 58 (6): 840–6. doi:10.1002/ana.20703. PMID 16283615.
Rovira à (November 2017). "Diagnosis of Multiple Sclerosis". Journal of the Belgian Society of Radiology. 101(S1): 12. doi:10.5334/jbr-btr.1426.
National Multiple Sclerosis Society. "Changes in multiple sclerosis disease-course (or "type") descriptions" (PDF). Archived (PDF) from the original on 3 August 2016. Retrieved 21 August 2017. NEW COURSE ADDED: Clinically Isolated Syndrome (CIS)...COURSE ELIMINATED: Progressive Relapsing (PRMS).
Lublin FD, et al. (15 July 2014). "Defining the clinical course of multiple sclerosis, The 2013 revisions". doi:10.1212/WNL.0000000000000560.
National Multiple Sclerosis Society. "Types of MS". Archived from the original on 7 July 2017. Retrieved 21 August 2017. Four disease courses have been identified in multiple sclerosis: clinically isolated syndrome (CIS), relapsing-remitting MS (RRMS), primary progressive MS (PPMS), and secondary progressive MS (SPMS).
Pittock SJ, Rodriguez M (2008). "Benign multiple sclerosis: a distinct clinical entity with therapeutic implications". Current Topics in Microbiology and Immunology. Current Topics in Microbiology and Immunology. 318: 1–17. doi:10.1007/978-3-540-73677-6_1. ISBN 978-3-540-73676-9. PMID 18219812.
Feinstein A (2007). The clinical neuropsychiatry of multiple sclerosis (2nd ed.). Cambridge: Cambridge University Press. p. 20. ISBN 052185234X.
Miller D, Barkhof F, Montalban X, Thompson A, Filippi M (May 2005). "Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis". The Lancet. Neurology. 4 (5): 281–8. doi:10.1016/S1474-4422(05)70071-5. PMID 15847841.
Miller DH, Leary SM (October 2007). "Primary-progressive multiple sclerosis". The Lancet. Neurology. 6 (10): 903–12. doi:10.1016/S1474-4422(07)70243-0. PMID 17884680.
Rovaris M, Confavreux C, Furlan R, Kappos L, Comi G, Filippi M (April 2006). "Secondary progressive multiple sclerosis: current knowledge and future challenges". The Lancet. Neurology. 5 (4): 343–54. doi:10.1016/S1474-4422(06)70410-0. PMID 16545751.
Stadelmann C, Brück W (November 2004). "Lessons from the neuropathology of atypical forms of multiple sclerosis". Neurological Sciences. 25 Suppl 4 (Suppl 4): S319–22. doi:10.1007/s10072-004-0333-1. PMID 15727225.
Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, Rabinstein A, Cree BA, Gronseth GS, et al. (April 2018). "Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology". Neurology. 90 (17): 777–788. doi:10.1212/WNL.0000000000005347. PMID 29686116.
Burton JM, O'Connor PW, Hohol M, Beyene J (December 2012). "Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 12: CD006921. doi:10.1002/14651858.CD006921.pub3. PMID 23235634.
The National Collaborating Centre for Chronic Conditions (2004). Multiple sclerosis : national clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care (pdf). London: Royal College of Physicians. pp. 54–57. ISBN 1-86016-182-0. PMID 21290636. Retrieved 6 February 2013.
He D, Zhang C, Zhao X, Zhang Y, Dai Q, Li Y, Chu L (March 2016). "Teriflunomide for multiple sclerosis". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 3: CD009882. doi:10.1002/14651858.CD009882.pub3. PMID 27003123.
"FDA approves new multiple sclerosis treatment Aubagio" (Press release). US FDA. 12 September 2012. Archived from the original on 30 January 2017. Retrieved 22 September 2017.
"Biogen Idec's TECFIDERA™ (Dimethyl Fumarate) Approved in US as a First-Line Oral Treatment for Multiple Sclerosis" (Press release). Biogen Idec. 27 March 2013. Archived from the original on 12 May 2013. Retrieved 4 June 2013.
"FDA Approves Lemtrada". Biogen Idec Press Release. 14 November 2013. Archived from the original on 19 November 2014.
Riera R, Porfírio GJ, Torloni MR (April 2016). "Alemtuzumab for multiple sclerosis". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 4: CD011203. doi:10.1002/14651858.CD011203.pub2. PMID 27082500.
"FDA Ocrevus approval". FDA Press Release. 29 March 2017. Archived from the original on 3 April 2017.
"Press Announcements - FDA approves new oral drug to treat multiple sclerosis". www.fda.gov. Retrieved 22 April 2019.
Manouchehrinia A, Constantinescu CS (October 2012). "Cost-effectiveness of disease-modifying therapies in multiple sclerosis". Current Neurology and Neuroscience Reports. 12 (5): 592–600. doi:10.1007/s11910-012-0291-6. PMID 22782520.
Ron Winslow (28 March 2017). "After 40-year odyssey, first drug for aggressive MS wins FDA approval". STAT. Archived from the original on 1 April 2017.
"Ocrelizumab label" (PDF). FDA. March 2017. Archived (PDF) from the original on 1 April 2017. Retrieved 1 April 2017. See FDA index page for BLA 761053 Archived 1 April 2017 at the Wayback Machine for updates.
"BLA Approval Letter" (PDF). FDA. 28 March 2017. Archived (PDF) from the original on 2 April 2017.
Hassan-Smith G, Douglas MR (November 2011). "Management and prognosis of multiple sclerosis". British Journal of Hospital Medicine. 72 (11): M174–6. PMID 22082979.
Freedman MS (January 2011). "Long-term follow-up of clinical trials of multiple sclerosis therapies". Neurology. 76 (1 Suppl 1): S26–34. doi:10.1212/WNL.0b013e318205051d. PMID 21205679.
Qizilbash N, Mendez I, Sanchez-de la Rosa R (January 2012). "Benefit-risk analysis of glatiramer acetate for relapsing-remitting and clinically isolated syndrome multiple sclerosis". Clinical Therapeutics. 34 (1): 159–176.e5. doi:10.1016/j.clinthera.2011.12.006. PMID 22284996.
Bates D (January 2011). "Treatment effects of immunomodulatory therapies at different stages of multiple sclerosis in short-term trials". Neurology. 76 (1 Suppl 1): S14–25. doi:10.1212/WNL.0b013e3182050388. PMID 21205678.
Johnston J, So TY (June 2012). "First-line disease-modifying therapies in paediatric multiple sclerosis: a comprehensive overview". Drugs. 72 (9): 1195–211. doi:10.2165/11634010-000000000-00000. PMID 22642799.
Killestein J, Rudick RA, Polman CH (November 2011). "Oral treatment for multiple sclerosis". The Lancet. Neurology. 10 (11): 1026–34. doi:10.1016/S1474-4422(11)70228-9. PMID 22014437.
McGinley MP, Moss BP, Cohen JA (January 2017). "Safety of monoclonal antibodies for the treatment of multiple sclerosis". Expert Opinion on Drug Safety. 16 (1): 89–100. doi:10.1080/14740338.2017.1250881. PMID 27756172.
Bope ET, Kellerman RD (22 December 2011). Conn's Current Therapy 2012: Expert Consult – Online and Print. Elsevier Health Sciences. pp. 662–. ISBN 1-4557-0738-4.
Martinelli Boneschi F, Vacchi L, Rovaris M, Capra R, Comi G (May 2013). "Mitoxantrone for multiple sclerosis". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 5 (5): CD002127. doi:10.1002/14651858.CD002127.pub3. PMID 23728638.
Marriott JJ, Miyasaki JM, Gronseth G, O'Connor PW (May 2010). "Evidence Report: The efficacy and safety of mitoxantrone (Novantrone) in the treatment of multiple sclerosis: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology". Neurology. 74 (18): 1463–70. doi:10.1212/WNL.0b013e3181dc1ae0. PMC 2871006. PMID 20439849.
Balak DM, Hengstman GJ, Çakmak A, Thio HB (December 2012). "Cutaneous adverse events associated with disease-modifying treatment in multiple sclerosis: a systematic review". Multiple Sclerosis. 18 (12): 1705–17. doi:10.1177/1352458512438239. PMID 22371220.
Sládková T, Kostolansky F (2006). "The role of cytokines in the immune response to influenza A virus infection". Acta Virologica. 50 (3): 151–62. PMID 17131933.
La Mantia L, Munari LM, Lovati R (May 2010). "Glatiramer acetate for multiple sclerosis". The Cochrane Database of Systematic Reviews (5): CD004678. doi:10.1002/14651858.CD004678.pub2. PMID 20464733.
Tremlett H, Oger J (November 2004). "Hepatic injury, liver monitoring and the beta-interferons for multiple sclerosis". Journal of Neurology. 251 (11): 1297–303. doi:10.1007/s00415-004-0619-5. PMID 15592724.
Comi G (October 2009). "Treatment of multiple sclerosis: role of natalizumab". Neurological Sciences. 30. 30 Suppl 2 (S2): S155–8. doi:10.1007/s10072-009-0147-2. PMID 19882365.
Hunt D, Giovannoni G (February 2012). "Natalizumab-associated progressive multifocal leucoencephalopathy: a practical approach to risk profiling and monitoring". Practical Neurology. 12 (1): 25–35. doi:10.1136/practneurol-2011-000092. PMID 22258169.
"NDA 204063 – FDA Approved Labeling Text" (PDF). US Food and Drug Agency. 27 March 2013. Archived (PDF) from the original on 4 October 2013. Retrieved 5 April 2013.
"NDA Approval" (PDF). US Food and Drug Agency. 27 March 2013. Archived (PDF) from the original on 4 October 2013. Retrieved 5 April 2013.
Saidha S, Eckstein C, Calabresi PA (January 2012). "New and emerging disease modifying therapies for multiple sclerosis". Annals of the New York Academy of Sciences. 1247: 117–37. doi:10.1111/j.1749-6632.2011.06272.x. PMID 22224673.
Kesselring J, Beer S (October 2005). "Symptomatic therapy and neurorehabilitation in multiple sclerosis". The Lancet. Neurology. 4 (10): 643–52. doi:10.1016/S1474-4422(05)70193-9. PMID 16168933.
Khan F, Turner-Stokes L, Ng L, Kilpatrick T (April 2007). Khan F (ed.). "Multidisciplinary rehabilitation for adults with multiple sclerosis". The Cochrane Database of Systematic Reviews (2): CD006036. doi:10.1002/14651858.CD006036.pub2. PMID 17443610.
Steultjens EM, Dekker J, Bouter LM, Leemrijse CJ, van den Ende CH (May 2005). "Evidence of the efficacy of occupational therapy in different conditions: an overview of systematic reviews". Clinical Rehabilitation. 19 (3): 247–54. doi:10.1191/0269215505cr870oa. PMID 15859525.
Steultjens EM, Dekker J, Bouter LM, Cardol M, Van de Nes JC, Van den Ende CH (2003). Steultjens EE (ed.). "Occupational therapy for multiple sclerosis". The Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD003608. doi:10.1002/14651858.CD003608. PMID 12917976.
Gallien P, Nicolas B, Robineau S, Pétrilli S, Houedakor J, Durufle A (July 2007). "Physical training and multiple sclerosis". Annales De Readaptation Et De Medecine Physique. 50 (6): 373–6, 369–72. doi:10.1016/j.annrmp.2007.04.004. PMID 17482708.
Rietberg MB, Brooks D, Uitdehaag BM, Kwakkel G (January 2005). Kwakkel G (ed.). "Exercise therapy for multiple sclerosis". The Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD003980. doi:10.1002/14651858.CD003980.pub2. PMID 15674920.
Thomas PW, Thomas S, Hillier C, Galvin K, Baker R (January 2006). Thomas PW (ed.). "Psychological interventions for multiple sclerosis". The Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD004431. doi:10.1002/14651858.CD004431.pub2. PMID 16437487.
van den Akker LE, Beckerman H, Collette EH, Eijssen IC, Dekker J, de Groot V (November 2016). "Effectiveness of cognitive behavioral therapy for the treatment of fatigue in patients with multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis". Journal of Psychosomatic Research. 90: 33–42. doi:10.1016/j.jpsychores.2016.09.002. PMID 27772557.
Olsen SA (2009). "A review of complementary and alternative medicine (CAM) by people with multiple sclerosis". Occupational Therapy International. 16 (1): 57–70. doi:10.1002/oti.266. PMID 19222053.
Farinotti M, Vacchi L, Simi S, Di Pietrantonj C, Brait L, Filippini G (December 2012). "Dietary interventions for multiple sclerosis". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 12: CD004192. doi:10.1002/14651858.CD004192.pub3. PMID 23235605.
Grigorian A, Araujo L, Naidu NN, Place DJ, Choudhury B, Demetriou M (November 2011). "N-acetylglucosamine inhibits T-helper 1 (Th1)/T-helper 17 (Th17) cell responses and treats experimental autoimmune encephalomyelitis". The Journal of Biological Chemistry. 286 (46): 40133–41. doi:10.1074/jbc.M111.277814. PMC 3220534. PMID 21965673.
Pozuelo-Moyano B, Benito-León J, Mitchell AJ, Hernández-Gallego J (2013). "A systematic review of randomized, double-blind, placebo-controlled trials examining the clinical efficacy of vitamin D in multiple sclerosis". Neuroepidemiology (Systematic review). 40 (3): 147–53. doi:10.1159/000345122. PMC 3649517. PMID 23257784. the available evidence substantiates neither clinically significant benefit nor harm from vitamin D in the treatment of patients with MS
Chong MS, Wolff K, Wise K, Tanton C, Winstock A, Silber E (October 2006). "Cannabis use in patients with multiple sclerosis". Multiple Sclerosis. 12 (5): 646–51. doi:10.1177/1352458506070947. PMID 17086912.
"Assessment of Efficacy and Tolerability of Medicinal Cannabinoids in Patients With Multiple Sclerosis A Systematic Review and Meta-analysis". JAMA Network Open. 12 October 2018. doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.3485.
Bennett M, Heard R (2004). Bennett MH (ed.). "Hyperbaric oxygen therapy for multiple sclerosis". The Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD003057. doi:10.1002/14651858.CD003057.pub2. PMID 14974004.
Adams, Tim (23 May 2010). "Gut instinct: the miracle of the parasitic hookworm". The Observer. Archived from the original on 24 October 2014.
Simpson, Robert (2014). "Mindfulness based interventions in multiple sclerosis – a systematic review". BMC Neurology. Archived from the original on 16 February 2017.
Phadke JG (May 1987). "Survival pattern and cause of death in patients with multiple sclerosis: results from an epidemiological survey in north east Scotland". Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 50 (5): 523–31. doi:10.1136/jnnp.50.5.523. PMC 1031962. PMID 3495637.
Myhr KM, Riise T, Vedeler C, Nortvedt MW, Grønning R, Midgard R, Nyland HI (February 2001). "Disability and prognosis in multiple sclerosis: demographic and clinical variables important for the ability to walk and awarding of disability pension". Multiple Sclerosis. 7 (1): 59–65. doi:10.1177/135245850100700110. PMID 11321195.
Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V, et al. (December 2012). "Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010". Lancet. 380 (9859): 2095–128. doi:10.1016/S0140-6736(12)61728-0. PMID 23245604.
Compston A (October 1988). "The 150th anniversary of the first depiction of the lesions of multiple sclerosis". Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 51 (10): 1249–52. doi:10.1136/jnnp.51.10.1249. PMC 1032909. PMID 3066846.
Lassmann H (October 1999). "The pathology of multiple sclerosis and its evolution". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 354 (1390): 1635–40. doi:10.1098/rstb.1999.0508. PMC 1692680. PMID 10603616.
Lassmann H (July 2005). "Multiple sclerosis pathology: evolution of pathogenetic concepts". Brain Pathology. 15 (3): 217–22. doi:10.1111/j.1750-3639.2005.tb00523.x. PMID 16196388.
R. Milo, A. Miller, Revised diagnostic criteria of multiple sclerosis, Autoimmunity Reviews 13 (2014), 12 January 2014, 518–524
Polman CH, Reingold SC, Banwell B, Clanet M, Cohen JA, Filippi M, Fujihara K, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Lublin FD, Montalban X, O'Connor P, Sandberg-Wollheim M, Thompson AJ, Waubant E, Weinshenker B, Wolinsky JS (February 2011). "Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria". Annals of Neurology. 69 (2): 292–302. doi:10.1002/ana.22366. PMC 3084507. PMID 21387374.
Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, Cutter GR, Sørensen PS, Thompson AJ, Wolinsky JS, Balcer LJ, Banwell B, Barkhof F, Bebo B, Calabresi PA, Clanet M, Comi G, Fox RJ, Freedman MS, Goodman AD, Inglese M, Kappos L, Kieseier BC, Lincoln JA, Lubetzki C, Miller AE, Montalban X, O'Connor PW, Petkau J, Pozzilli C, Rudick RA, Sormani MP, Stüve O, Waubant E, Polman CH (July 2014). "Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions". Neurology. 83 (3): 278–86. doi:10.1212/WNL.0000000000000560. PMC 4117366. PMID 24871874.
Medaer R (September 1979). "Does the history of multiple sclerosis go back as far as the 14th century?". Acta Neurologica Scandinavica. 60 (3): 189–92. doi:10.1111/j.1600-0447.1979.tb08970.x. PMID 390966.
Holmøy T (2006). "A Norse contribution to the history of neurological diseases". European Neurology. 55 (1): 57–8. doi:10.1159/000091431. PMID 16479124.
Firth D (1948). The Case of August D`Esté. Cambridge: Cambridge University Press.
Pearce JM (2005). "Historical descriptions of multiple sclerosis". European Neurology. 54 (1): 49–53. doi:10.1159/000087387. PMID 16103678.
Barbellion, Wilhelm Nero Pilate (1919). The Journal of a Disappointed Man. New York: George H. Doran. ISBN 0-7012-1906-8.
Miller AE (2011). "Multiple sclerosis: where will we be in 2020?". The Mount Sinai Journal of Medicine, New York. 78 (2): 268–79. doi:10.1002/msj.20242. PMID 21425270.
Jeffrey, susan (9 August 2012). "CONCERTO: A Third Phase 3 Trial for Laquinimod in MS". Medscape Medical News. Archived from the original on 17 September 2012. Retrieved 21 May 2013.
Kieseier BC, Calabresi PA (March 2012). "PEGylation of interferon-β-1a: a promising strategy in multiple sclerosis". CNS Drugs. 26 (3): 205–14. doi:10.2165/11596970-000000000-00000. PMID 22201341.
"Biogen Idec Announces Positive Top-Line Results from Phase 3 Study of Peginterferon Beta-1a in Multiple Sclerosis" (Press release). Biogen Idec. 24 January 2013. Archived from the original on 4 October 2013. Retrieved 21 May 2013.
Gold SM, Voskuhl RR (November 2009). "Estrogen treatment in multiple sclerosis". Journal of the Neurological Sciences. 286 (1–2): 99–103. doi:10.1016/j.jns.2009.05.028. PMC 2760629. PMID 19539954.
Voskuhl RR, Wang H, Wu TC, Sicotte NL, Nakamura K, Kurth F, et al. (January 2016). "Estriol combined with glatiramer acetate for women with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial". The Lancet. Neurology. 15 (1): 35–46. doi:10.1016/s1474-4422(15)00322-1. PMID 26621682.
Ron Winslow (28 March 2017). "After 40-year odyssey, first drug for aggressive MS wins FDA approval". STAT. Archived from the original on 1 April 2017.
Milo R, Panitch H (February 2011). "Combination therapy in multiple sclerosis". Journal of Neuroimmunology. 231 (1–2): 23–31. doi:10.1016/j.jneuroim.2010.10.021. PMID 21111490.
Luessi F, Siffrin V, Zipp F (September 2012). "Neurodegeneration in multiple sclerosis: novel treatment strategies". Expert Review of Neurotherapeutics. 12 (9): 1061–76, quiz 1077. doi:10.1586/ern.12.59. PMID 23039386.
Misu T, Fujihara K (February 2019). "Neuromyelitis optica spectrum and myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody‐related disseminated encephalomyelitis". Clinical and Experimental Neuroimmunology. 10 (1): 9–17. doi:10.1111/cen3.12491.
Kira JI, Yamasaki R, Ogata H (December 2018). "Anti-neurofascin autoantibody and demyelination". Neurochemistry International. doi:10.1016/j.neuint.2018.12.011. PMID 30582947.
Popescu BF, Pirko I, Lucchinetti CF (August 2013). "Pathology of multiple sclerosis: where do we stand?". Continuum (Minneapolis, Minn.). 19 (4 Multiple Sclerosis): 901–21. doi:10.1212/01.CON.0000433291.23091.65. PMC 3915566. PMID 23917093.
Mehta V, Pei W, Yang G, Li S, Swamy E, Boster A, Schmalbrock P, Pitt D (2013). "Iron is a sensitive biomarker for inflammation in multiple sclerosis lesions". PLOS One. 8 (3): e57573. doi:10.1371/journal.pone.0057573. PMC 3597727. PMID 23516409.
Harris VK, Sadiq SA (2009). "Disease biomarkers in multiple sclerosis: potential for use in therapeutic decision making". Molecular Diagnosis & Therapy. 13 (4): 225–44. doi:10.1007/BF03256329. PMID 19712003.
Filippi M, Rocca MA, De Stefano N, Enzinger C, Fisher E, Horsfield MA, Inglese M, Pelletier D, Comi G (December 2011). "Magnetic resonance techniques in multiple sclerosis: the present and the future". Archives of Neurology. 68 (12): 1514–20. doi:10.1001/archneurol.2011.914. PMID 22159052.
Kiferle L, Politis M, Muraro PA, Piccini P (February 2011). "Positron emission tomography imaging in multiple sclerosis-current status and future applications". European Journal of Neurology. 18 (2): 226–31. doi:10.1111/j.1468-1331.2010.03154.x. PMID 20636368.
Methner A, Zipp F (February 2013). "Multiple sclerosis in 2012: Novel therapeutic options and drug targets in MS". Nature Reviews. Neurology. 9 (2): 72–3. doi:10.1038/nrneurol.2012.277. PMID 23338282.
Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, Malagoni AM, Tacconi G, Dall'Ara S, Bartolomei I, Salvi F (April 2009). "Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis". Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 80 (4): 392–9. doi:10.1136/jnnp.2008.157164. PMC 2647682. PMID 19060024.
Pullman D, Zarzeczny A, Picard A (February 2013). ""Media, politics and science policy: MS and evidence from the CCSVI Trenches"". BMC Medical Ethics. 14: 6. doi:10.1186/1472-6939-14-6. PMC 3575396. PMID 23402260.
Qiu J (May 2010). "Venous abnormalities and multiple sclerosis: another breakthrough claim?". The Lancet. Neurology. 9 (5): 464–5. doi:10.1016/S1474-4422(10)70098-3. PMID 20398855.
Ghezzi A, Comi G, Federico A (February 2011). "Chronic cerebro-spinal venous insufficiency (CCSVI) and multiple sclerosis". Neurological Sciences. 32 (1): 17–21. doi:10.1007/s10072-010-0458-3. PMID 21161309.
Dorne H, Zaidat OO, Fiorella D, Hirsch J, Prestigiacomo C, Albuquerque F, Tarr RW (December 2010). "Chronic cerebrospinal venous insufficiency and the doubtful promise of an endovascular treatment for multiple sclerosis". Journal of NeuroInterventional Surgery. 2 (4): 309–11. doi:10.1136/jnis.2010.003947. PMID 21990639.
Baracchini C, Atzori M, Gallo P (March 2013). "CCSVI and MS: no meaning, no fact". Neurological Sciences. 34 (3): 269–79. doi:10.1007/s10072-012-1101-2. PMID 22569567.
van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Pucci E, Jagannath VA, Robak EW (December 2012). "Percutaneous transluminal angioplasty for treatment of chronic cerebrospinal venous insufficiency (CCSVI) in multiple sclerosis patients". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 12: CD009903. doi:10.1002/14651858.CD009903.pub2. PMID 23235683.