临床资料
Bortezomib（BAN，INN和USAN;由Takeda Oncology以Velcade销售; Cytogen的Chemobort和Cadila Healthcare的Bortecad）是一种抗癌药物，也是第一种用于人类的治疗性蛋白酶体抑制剂。蛋白酶体是分解蛋白质的细胞复合物。在一些癌症中，通常杀死癌细胞的蛋白质分解得太快。硼替佐米中断了这一过程，让这些蛋白质杀死癌细胞。它在美国和欧洲被批准用于治疗复发性多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。[1] [2] [3]在多发性骨髓瘤中，已经在患有其他难治性或快速进展的疾病的患者中获得了完全的临床反应。
目录
1 起源与发展
2 药理学
2.1 结构
2.2 机制
2.3 药代动力学和药效学
3 成本
4 不利影响
5 药物相互作用
6 治疗效果
7 实验用途
8 参考文献
起源与发展
Bortezomib最初于1995年在Myogenics合成。该药物（PS-341）在一项针对多发性骨髓瘤患者的小型I期临床试验中进行了测试。它于1999年10月由Millennium Pharmaceuticals进行进一步的临床试验。
2003年5月，在最初合成后7年，根据SUMMIT的结果，美国食品和药物管理局（FDA）在美国批准硼替佐米（由Millennium Pharmaceuticals Inc.销售为Velcade）用于多发性骨髓瘤。 第二阶段试验。[4] Bortezomib于2008年被美国FDA批准用于多发性骨髓瘤患者的初始治疗。[5]
2014年8月晚些时候，本届政府批准Velcade重新治疗成人多发性骨髓瘤患者[6]，这些患者之前曾对Velcade治疗做出反应，并在完成既往治疗后至少复发6个月。
药理
硼替佐米与酵母蛋白酶体中的核心颗粒结合。硼替佐米分子的中心由原子类型着色（硼=粉红色，碳=青色，氮=蓝色，氧=红色），被局部蛋白质表面包围。蓝色贴片是催化苏氨酸残基，其活性被硼替佐米的存在阻断。
结构体
该药物是一种N-保护的二肽，可以写成Pyz-Phe-boroLeu，它代表吡嗪酸，苯丙氨酸和亮氨酸，用硼酸代替羧酸。肽被写在N-末端到C-末端，这里使用这种惯例，即使“C-末端”是硼酸而不是羧酸。
机制
硼替佐米中的硼原子以高亲和力和特异性结合26S蛋白酶体[7]的催化位点。在正常细胞中，蛋白酶体通过降解泛素化蛋白质来调节蛋白质表达和功能，并且还清洁细胞中异常或错误折叠的蛋白质。临床和临床前数据支持维持骨髓瘤细胞的永生表型，并且细胞培养和异种移植物数据支持实体肿瘤癌症中的类似功能。虽然可能涉及多种机制，但蛋白酶体抑制可以防止促凋亡因子的降解，从而引发肿瘤细胞中的程序性细胞死亡。最近，发现硼替佐米引起蛋白酶体产生的细胞内肽水平的快速和显着变化。[8]已经显示一些细胞内肽具有生物活性，因此硼替佐米对细胞内肽水平的影响可能有助于药物的生物学和/或副作用。
药代动力学和药效学
皮下给药后，血浆峰值水平为~25-50nM，并且该峰值持续1-2小时。静脉注射后，血浆峰值水平约为500 nM，但仅持续约5分钟，之后药物分布到组织时水平迅速下降（分布容积约为500 L）。[9] [10]两种途径均提供相同的药物暴露和通常相当的治疗功效。消除半衰期为9-15小时，药物主要通过肝脏代谢清除。[11]
通过测量外周血单核细胞中的蛋白酶体抑制来测量药效学。与正常外周血单核细胞和大多数其他癌细胞系相比，骨髓瘤细胞系和套细胞细胞系对蛋白酶体抑制的敏感性要大得多。
成本
在英国，NICE最初建议在2006年10月对抗Velcade，因为每名患者的费用约为18,000英镑，而且NICE审查的研究表明，与标准治疗相比，它只能将预期寿命延长6个月。[12 ]然而，该公司后来提出了与多发性骨髓瘤相关的性能降低成本，[13]并且这被接受了。[14]
不利影响
硼替佐米与30％的患者有周围神经病变;偶尔会有痛苦的。对于患有先前存在的神经病变的患者，这可能更糟。此外，还可能发生导致中性粒细胞减少和血小板减少症的骨髓抑制，并且是剂量限制的。然而，相对于骨髓移植和晚期疾病患者的其他治疗选择，这些副作用通常是轻微的。硼替佐米与高比率的带状疱疹相关[15]，尽管预防性阿昔洛韦可以降低这种风险。[16]还报道了急性间质性肾炎[17]。
胃肠道（GI）效应和虚弱是最常见的不良事件。[18]
药物相互作用
绿茶提取物表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG），预计会产生协同效应，被发现会降低硼替佐米在试管中的有效性。[19]
治疗效果
两项开放性II期临床试验（SUMMIT和CREST）确定硼替佐米1.3 mg / m2（含或不含地塞米松）在21天周期的第1,4,8和11天给予静脉推注的疗效在重度预治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中最多8个周期。[20] III期APEX试验证明硼替佐米1.3 mg / m2优于高剂量地塞米松方案（例如中位TTP 6.2 vs 3.5个月，1年生存率80％vs 66％）。[20]
实验用途
Bortezomib已经进行了系统性红斑狼疮（SLE）的试验，并且似乎可以降低疾病活动和浆细胞数量，但12名患者中有7名因副作用而退出，其中一些是严重的。[21]已经研究了硼替佐米用于治疗抗体介导的移植肾排斥。一项研究发现，使用高剂量静脉注射免疫球蛋白和基于硼替佐米的治疗方案似乎是有用的，特别是与使用低剂量静脉注射免疫球蛋白，血浆置换术和利妥昔单抗治疗的历史组患者相比时。 [22]
另见
Ixazomib, a proteasome inhibitor that is given by mouth
参考
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