先天性巨结肠病的组织病理学显示粘膜中存在异常的乙酰胆碱酯酶（AchE） - 阳性神经纤维（褐色）。
先天性巨结肠（HD或HSCR）是一种出生缺陷，其中部分肠道缺乏神经。[1] [3]最突出的症状是便秘。[1]其他症状可能包括呕吐，腹痛，腹泻和生长缓慢。[1]症状通常在出生后的头两个月内变得明显。[1]并发症可能包括小肠结肠炎，巨结肠，肠梗阻和肠穿孔。[1] [2]
这种疾病可能单独发生或与其他遗传性疾病如唐氏综合症或Waardenburg综合征相关[1] [2]。大约一半的孤立病例与特定的基因突变有关，约20％的病例发生在家庭中。[1]其中一些以常染色体显性方式发生。[1]其余病例的原因尚不清楚。[1]如果不是正常的父母有一个孩子患有这种疾病，那么下一个孩子有4％的风险会受到影响。[2]根据肠道受影响的程度，该病症分为两种主要类型，短段和长段。[1]很少，小肠也可能受到影响。[2]诊断基于症状并通过活组织检查确认。[3]
治疗一般是通过手术切除受影响的肠段。[2]最常进行的外科手术称为“穿透”。[3]偶尔也可以推荐肠道移植。[2] Hirschsprung病发生在约5,000名新生儿中。[1]男性受影响的次数多于女性。[1]据信这种情况最早由弗雷德里克·鲁伊施（Frederik Ruysch）在1691年描述过。[4]
目录
1 症状和体征
2 原因
2.1 遗传学
2.2 RET原癌基因
2.3 其他基因
2.4 相关综合征
3 病理生理学
4 诊断
5 治疗
5.1 结肠造口
5.2 其他程序
6 流行病学
7 历史记录
8 参考
体征和症状
通常情况下，Hirschsprung病在出生后不久就会被诊断出来，虽然它可能会长期进入成年期，因为存在巨结肠，或者因为婴儿在分娩后48小时内未能通过第一次粪便（胎粪）[5]。 通常情况下，90％的婴儿在24小时内通过第一胎粪，48小时内通过99％。其他症状包括绿色或棕色呕吐物，医生将手指插入直肠后出现爆裂性粪便，腹部肿胀， 气体过多，血性腹泻。
有些病例后来被诊断在童年，但通常在10岁之前。[5] 孩子可能会出现粪便滞留，便秘或腹胀。[5]
原因
这种疾病可能单独发生或与其他遗传性疾病如唐氏综合症一起发生[2]。 大约一半的孤立病例与特定的基因突变有关，约20％的病例发生在家庭中。[1] 其中一些以常染色体显性方式发生。[1] 其余病例的原因尚不清楚。[1] 如果不是正常的父母有一个孩子患有这种疾病，那么下一个孩子有4％的风险会受到影响。[2]
遗传学
染色体（基因座）上的几个基因和特定区域已被证实或暗示与先天性巨结肠症有关：
RET原癌基因占家族和散发病例的最高比例，其整个编码区散布着广泛的突变。[6]原癌基因如果发生突变或过表达就会导致癌症。
RET原癌基因
RET是一种编码蛋白质的基因，这些蛋白质在胚胎发育过程中帮助神经嵴细胞通过消化道运动。那些神经嵴细胞最终形成神经细胞束，称为神经节。 EDNRB编码将这些神经细胞连接到消化道的蛋白质。因此，这两个基因的突变可直接导致结肠中某些神经纤维的缺失。研究表明，几种基因与先天性巨结肠症有关。[7]此外，新的研究表明，参与调节EDNRB的基因组序列突变对先天性巨结肠的影响比以前认为的要大。[引证需要]
RET可以多种方式发生变异，并与唐氏综合症有关。由于唐氏综合症在2％的先天性巨结肠病例中合并，因此可能存在RET严重影响先天性巨结肠症和唐氏综合症。 RET还与甲状腺髓样癌和神经母细胞瘤有关，神经母细胞瘤是儿童常见的一种癌症。这些疾病在Hirschsprung患者中比在一般人群中更常见。 RET控制的一个功能是神经嵴细胞通过发育中的胎儿的肠道行进。在先天性巨结肠症中发生RET突变越早，病症就越严重。
其他基因
神经调节蛋白1（NRG1）和NRG3（NRG3）的常见和罕见的DNA变异首先通过香港团队2009年[8]和2012年的基因组广泛关联研究显示与中国患者的疾病相关[ 9]亚洲和白种人患者的后续研究证实了香港大学的初步研究结果。这两个基因的罕见和常见变异已经在其他中国人，[10]泰国，韩国，印度尼西亚和西班牙患者中被发现。已知这两种基因在肠神经系统的形成中起作用;因此，他们很可能参与了先天性巨结肠的病理，至少在某些情况下是这样。
相关综合症
先天性巨结肠症也可作为多系统疾病的一部分，如：[11]
Bardet-Biedl综合征
软骨发育不全[12]
先天性中枢性低通气综合征[13]
MEN2 [14]
Mowat-Wilson综合征[15]
Smith-Lemli-Opitz综合征[16]
21三体综合征（唐氏综合症）[17]
Waardenburg综合症
病理生理学
在正常的产前发育期间，来自神经嵴的细胞迁移到大肠（结肠），形成神经网络，称为肌间神经丛（Auerbach plexus）（在胃肠道壁的平滑肌层之间）和粘膜下神经丛（Meissner）丛（）（在胃肠道壁的粘膜下）。在Hirschsprung病中，迁移尚未完成，部分结肠缺乏这些调节结肠活动的神经体。受影响的结肠段不能放松并通过结肠排便，造成阻塞。[18]
最常见的先天性巨结肠原因理论是在妊娠头12周内发生的神经嵴神经母细胞的头颅移位缺陷。神经母细胞分化为神经节细胞和加速肠道内神经节细胞破坏的缺陷也可能导致这种疾病。[19]
Hirschsprung病中充分证明了肌间神经丛和粘膜下神经丛中缺乏神经节细胞[5]。对于先天性巨结肠，缺乏神经元（神经节）的节段变得收缩，导致肠的正常近端部分变得与粪便一起扩张。远端结肠的这种变窄和神经节段松弛的失败被认为是由缺乏含有一氧化氮合酶的神经元引起的。[5]
引用最多的特征是没有神经节细胞：特别是在雄性中，75％在结肠末端没有（直肠乙状结肠），8％在整个结肠中缺乏神经节细胞。肠的扩大部分位于近端，而狭窄的神经节部分位于远端，靠近肠的末端。神经节细胞的缺失导致受影响区域的神经持续过度刺激，导致收缩。
马的等效疾病是致命的白色综合征。[20]
诊断
A：腹部平片显示直肠乙状结肠的PARTZ，箭头。 B：平板腹部X线片显示在中间乙型瓣上的PARTZ，箭头。 C：腹部平片显示下行结肠的PARTZ，箭头。 D：对比灌肠显示直肠乙状结肠的CETZ，箭头。 E：对比灌肠显示中间乙型肝炎患者的CETZ，箭头。 F：对比灌肠，在降结肠处显示CETZ，箭头。
通过远端狭窄节段的抽吸活检进行明确诊断。[21]组织的组织学检查显示缺乏神经节神经细胞。诊断技术涉及肛门直肠测压，[22]钡灌肠和直肠活检。抽吸直肠活检被认为是目前诊断为先天性巨结肠的国际金标准。[23]
放射学检查结果也可能有助于诊断。[24] Cineanography（通过肛门直肠区域的造影剂透视）有助于确定受影响肠道的水平。
治疗
先天性巨结肠症的治疗包括手术切除（切除）结肠异常部分，然后再吻合。
结肠造口
治疗的第一阶段曾经是可逆的结肠造口术。在这种方法中，大肠的健康端被切割并附着在腹部前部形成的开口上。肠内容物通过腹部的孔排出并放入袋中。之后，当患者的体重，年龄和状况正确时，肠的“新”功能端与肛门连接。早在1933年伯明翰医生贝尔德就一名1岁男孩进行了第一次手术治疗，其中包括手术切除，然后再行吻合术而没有结肠造口术。
其他程序
瑞典裔美国外科医生Orvar Swenson（1909-2012）发现了先天性巨结肠的病因，于1948年首次进行了手术治疗，即牵引手术。[25]穿过过程通过将肠的功能部分连接到肛门来修复结肠。牵引程序是治疗年轻患者的先天性巨结肠的典型方法。 Swenson设计了原始程序，并且对穿透手术进行了多次修改。
目前，使用了几种不同的手术方法，包括Swenson，Soave，Duhamel和Boley手术。 Swenson手术留下一小部分患病肠。以意大利儿科外科医生Franco Soave（1917-1984）命名的Soave手术使结肠外壁保持不变。由美国外科医生Scott Boley（生于1941年）开创的Boley手术是对Soave手术的一个小修改，因此有时使用术语“Soave-Boley”。[26] [27]以法国儿科外科医生Bernard Duhamel（1917-1996）命名的Duhamel手术使用外科缝合器连接好肠和坏肠。
对于15％没有获得完全肠道控制的儿童，可以使用其他治疗方法。便秘可以通过泻药或高纤维饮食来补救。在这些患者中，严重的脱水可能是他们生活方式的主要因素。造口缺乏可通过造口来解决，类似于结肠造口术。 Malone顺行结肠灌肠（ACE）也是一种选择。[28]在Malone ACE中，管穿过腹壁到达阑尾，或者如果可用的话，穿过结肠。然后每天冲洗肠道。[29]年仅6岁的儿童可以自己进行每日冲洗。
如果下肠的受影响部分被限制在直肠的下部，则可以进行其他外科手术，例如后直肠肌切除术。
70％的病例预后良好。慢性术后便秘存在于7％至8％的手术病例中。术后小肠结肠炎是一种严重的表现，在10-20％的手术患者中存在。
流行病学
根据1984年在马里兰州进行的一项研究，Hirschsprung病在每10万活产婴儿中出现18.6例。[30]在日本，它的发生率大约相当于每5,000个新生儿中有一个（每10万个中有20个）。[31]男性比女性（4.32：1）和白人而非非白人更常见[32]。 9％的先天性巨结肠病例也被诊断为患有唐氏综合症[30]。大多数病例是在患者10岁之前确诊的。[5]
历史
Hirschsprung病的第一份报告可以追溯到1691年[33]，当时由荷兰解剖学家Frederik Ruysch描述。[34]然而，这种疾病是以丹麦医生Harald Hirschsprung命名的，他是1888年首次描述两名因这种疾病而死亡的婴儿。[35] [36]
先天性巨结肠是一种先天性结肠疾病，其中某些神经细胞（称为神经节细胞）不存在，导致慢性便秘[37]。缺乏神经节细胞的是肌间神经丛（Auerbach's plexus），它负责在肠道内移动食物。钡灌肠是Hirschsprung's的主要诊断依据，但直肠活检显示缺乏神经节细胞是唯一确定的诊断方法。
关于这种疾病的重要遗传发现的第一份出版物来自Martucciello Giuseppe等人。作者描述了一例患有总结肠神经节病的患者，该患者与46，XX，del 10（q11.21 q21.2）核型相关[38]。在这个染色体10区域发现了先天性巨结肠症的主要基因，它是RET原癌基因。[39]
通常的治疗方法是“穿透式”手术，其中有神经细胞的结肠部分被拉过并缝在缺乏神经细胞的部位上。[40]很长一段时间，Hirschsprung被认为是一种多因素疾病，其中自然和培育的结合被认为是原因。然而，在1993年8月，Nature Genetics的独立小组发表的两篇文章称，Hirschsprung病可以定位到10号染色体上。[41] [42]
该研究还表明，单一基因是造成这种疾病的原因。然而，研究人员无法将其隔离。
另见
Achalasia
Ileus, failure of peristaltic muscle activity in the gut
Intestinal neuronal dysplasia
参考
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