四氢生物蝶呤缺乏症 Tetrahydrobiopterin Deficiency

四氢生物蝶呤缺乏症（THBD，BH4D），也称为THB或BH4缺乏症，是一种罕见的代谢紊乱，可增加苯丙氨酸的血液水平。 苯丙氨酸是通过饮食获得的氨基酸。 它存在于所有蛋白质和一些人造甜味剂中。 如果不治疗四氢生物蝶呤缺乏症，过量的苯丙氨酸可能在体内达到有害水平，导致智力残疾和其他严重的健康问题。

在未治疗的四氢生物蝶呤（THB，BH4）缺乏的人中，婴儿期存在高水平的苯丙氨酸。 由此产生的体征和症状从轻微到严重。 轻度并发症可能包括暂时性低肌张力。 严重的并发症包括智力残疾，运动障碍，吞咽困难，癫痫发作，行为问题，发展中的进行性问题以及无法控制体温。

它于1975年首次出现。[1]


四氢生物蝶呤

目录
1 遗传学
1.1 相关基因
2 病理生理学
3 诊断
4 治疗
5 流行病学
6 参考

遗传学


四氢生物蝶呤缺乏具有常染色体隐性遗传模式。
这种情况以常染色体隐性模式遗传，这意味着每个细胞中特定基因的两个拷贝被改变以便个体受到折磨。大多数情况下，患有常染色体隐性遗传病的个体的父母是改变基因的一个拷贝的携带者，但是没有显示该疾病的体征和症状。

相关基因
GCH1，PCBD1，PTS和QDPR基因的突变直接导致BH4缺乏。另外，MTHFR基因（A1298C变体）和DHFR的突变可以干扰BH4的再循环并且导致BH4的不太严重但仍然具有临床意义的缺陷。

BH4是一种有助于将几种氨基酸（包括苯丙氨酸）转化为体内其他必需分子的化合物。它还参与血清素，多巴胺，肾上腺素和去甲肾上腺素 - 神经递质的产生，这些神经递质在大脑神经细胞之间传递信号。 THB缺乏可能是由几种基因之一的突变引起的，包括GCH1，PCBD1，PTS和QDPR。这些基因控制羟化酶的产生，这对生产和回收THB至关重要。如果只有一种酶由于基因突变而无法正常发挥作用，则很少或不产生BH4。结果，饮食中的苯丙氨酸在血液和其他组织中积聚，可能损害大脑中的神经细胞。四氢生物蝶呤缺乏还会破坏大脑中某些神经递质的水平，这会影响中枢神经系统（CNS）的功能，而一氧化氮循环的失调会导致过氧亚硝酸盐的累积，过氧亚硝酸盐是一种炎症氧化剂，会进一步降解BH4并使其长期存在。炎症状态。

病理生理学
四氢生物蝶呤缺乏可能是由于二氢生物蝶呤还原酶（DHPR）的缺乏引起的，其需要的活性是将醌类 - 二氢生物蝶呤补充回其四氢生物蝶呤形式。[1]具有这种缺陷的那些可以产生足够水平的酶苯丙氨酸羟化酶（PAH），但由于四氢生物蝶呤是PAH活性的辅因子，缺乏的二氢生物蝶呤还原酶使得产生的任何PAH不能使用苯丙氨酸产生酪氨酸。四氢生物蝶呤是由酪氨酸生产L-DOPA和从色氨酸生产5-羟基-L-色氨酸的辅助因子，除了用于经典PKU的补充剂之外，其必须作为治疗补充。

四氢生物蝶呤缺乏的其他根本原因是：[2]

6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺乏
常染色体隐性鸟苷三磷酸环化水解酶I（GTPCH）缺乏
蝶呤-4-氨基甲酰胺脱水酶（PCD）缺乏

诊断

这部分是空的。您可以通过添加它来提供帮助。 （2016年11月）
治疗
泰铢缺乏症的治疗包括补充泰铢（2-20毫克/千克/天）或控制血液苯丙氨酸浓度的饮食和用DHPR缺乏症的神经递质前体（L-DOPA和5-HTP）和亚叶酸补充剂替代治疗。 3]

四氢生物蝶呤可以四氢生物素二盐酸盐（BH4 * 2HCL）的形式用作口服给药的片剂[4]。 BH4 * 2HCL通过FDA批准，商品名为Kuvan。用Kuvan治疗病人的典型费用是每年10万美元。[5] BioMarin至少在2024年之前持有Kuvan的专利，但Par Pharmaceutical有权在2020年之前生产仿制药。[6] BH4 * 2HCL至少表现为由GTPCH缺乏或PTPS缺乏引起的四氢生物蝶呤缺乏。[2]

流行病学
这种情况非常罕见;全世界报告了大约600例病例。[7]在世界上大多数地区，只有1％到2％的苯丙氨酸水平高的婴儿患有这种疾病。在台湾，大约30％的苯丙氨酸水平升高的新生儿缺乏泰铢。[8]

亚临床缺乏可见于饮食不良（包括低摄入叶酸或维生素C）或MTHFR基因的基因突变，这些基因参与BH4合成和再循环。

另见
Phenylketonuria (PKU)
Tetrahydrobiopterin (THB, BH4)

参考
Ponzone A, Spada M, Ferraris S, Dianzani I, de Sanctis L (2004). "Dihydropteridine reductase deficiency in man: from biology to treatment". Med Res Rev. 24 (2): 127–50. doi:10.1002/med.10055. PMID 14705166.
"Tetrahydrobiopterin Deficiency". National Organization for Rare Disorders (NORD). Retrieved 2017-10-09.
Shintaku H (2002). "Disorders of tetrahydrobiopterin metabolism and their treatment". Curr Drug Metab. 3 (2): 123–31. doi:10.2174/1389200024605145. PMID 12003346.
Schaub J, Däumling S, Curtius HC, Niederwieser A, Bartholomé K, Viscontini M, Schircks B, Bieri JH (1978). "Tetrahydrobiopterin therapy of atypical phenylketonuria due to defective dihydrobiopterin biosynthesis". Arch. Dis. Child. 53 (8): 674–6. doi:10.1136/adc.53.8.674. PMC 1545051. PMID 708106.
Matthew Herper (2016-07-28). "How Focusing On Obscure Diseases Made BioMarin A $15 Billion Company". Forbes. Retrieved 2017-10-09.
"BioMarin Announces Kuvan (sapropterin dihydrochloride) Patent Challenge Settlement". PR Newswire. 2017-04-13. Retrieved 2017-10-09.
"BIODEF database". Retrieved September 20, 2010.
Liu TT, Chiang SH, Wu SJ, Hsiao KJ (2001). "Tetrahydrobiopterin-deficient hyperphenylalaninemia in the Chinese". Clin Chim Acta. 313 (1–2): 157–69. doi:10.1016/S0009-8981(01)00669-6. PMID 11694255.