视频：↓ 生物仿制药 - 复杂的模仿药物
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生物仿制药（也称为后续生物制剂或后续生物制剂）是一种生物医学产品，几乎与原始产品的相同副本由另一家公司制造。[1]生物仿制药是原始“创新者”产品的官方认可版本，可以在原始产品专利到期时生产。[2]参考创新产品是批准的一个组成部分。
与更常见的小分子类型的仿制药不同，生物制剂通常表现出高分子复杂性并且可能对制造过程的变化非常敏感。尽管存在这种异质性，但所有生物制药（包括生物仿制药）必须在其整个生命周期内保持一致的质量和临床表现。[3]后续制造商无法获得发起人的分子克隆和原始细胞库，确切的发酵和纯化过程，或活性药物，但他们可以使用商业化的创新产品。总体而言，确定生物制剂中仿制药和创新者之间的可替代性比完全合成和半合成药物更难。这就是为什么“生物仿制药”这个名称被用来区分它们与小分子仿制药的原因。一个简单的比喻，通常用于解释差异，是比较葡萄酒与汽水。客观地说，由于酵母菌株，天气和葡萄收获年份的差异，来自两家葡萄酒厂的两瓶葡萄酒“可以充分互换”，而不是说两瓶相同口味的汽水。来自两个装瓶厂的“可充分互换”，因为它们含有相同的调味粉末。
欧盟药品管理局（EMA），美国食品药品管理局（FDA）以及加拿大卫生部健康产品和食品部等药品相关部门对两种生物类似性质的证明要求持有自己的指导产品的安全性和有效性。据他们说，分析研究表明，尽管临床上无活性成分，动物研究（包括毒性评估）和临床研究（包括免疫原性和评估）的微小差异，生物产品与参考产品高度相似。药代动力学或药效学）。它们足以在一种或多种适当的使用条件下证明安全性，纯度和效力，对于该使用条件，参考产品被许可并且旨在被使用并且为此寻求生物产品的许可。
在含有单克隆抗体的医药产品（例如Remsima）的情况下，对其进行广泛的物理化学和生物学表征以及其参考产品Remicade进行以证明其高度相似的性质。因此，自2006年以来，EMA仅授权少数生物仿制药，包括最近批准的单克隆抗体。与此同时，2015年3月6日，美国食品药品管理局批准了美国第一个生物仿制药产品，即山莨菪碱的filgrastim生物仿制药名为filgrastim-sndz（商品名Zarxio）。
目录
1 批准程序
2 背景
3 欧洲批准生物仿制药
4 美利坚合众国
4.1 BPCI法案
4.2 数据独占性
4.3 美国批准的生物仿制药
4.4 命名
4.5 提议的改革
5 市场影响
6 公司
7 参考
审批流程
欧洲监管机构领导了一项经过特别调整的批准程序，授权后续批准的生物制剂的后续版本，称为“类似的生物医药产品”或生物仿制药。该程序基于对“类似”产品与现有批准产品的“可比性”的全面证明。[4]在美国，食品和药物管理局（FDA）认为，需要新的立法才能使生物仿制药批准最初通过PHS法案途径批准的生物制剂。[5]已经举行了额外的国会听证会。[6] 2009年3月17日，众议院引入了生物仿制药法案。[2]参见美国国会图书馆网站，并在第111届国会会议上搜索H.R. 1548。自2004年以来，FDA就生物仿制药召开了一系列公开会议。[7] [8]
作为2010年3月23日奥巴马总统签署的患者保护和平价医疗法案的一部分，FDA获得了批准生物仿制药（包括可替代其参考产品的可互换物）的权力。
美国食品和药物管理局此前已批准使用可比性的生物制品，例如2006年5月的Omnitrope，但这与依诺肝素相似，也是参考产品，Genotropin，最初被批准作为FD＆C法案下的生物药物。[9]
2015年3月6日，Zarxio获得了FDA的首次批准。[10] Sandoz的Zarxio与Amgen的Neupogen（filgrastim）生物相似，最初于1991年获得许可。这是第一个根据2009年生物制剂价格竞争和创新法案（BPCI法案）通过的产品，该产品作为Affordable Healthcare的一部分通过法案。但FDA指出，Zarxio被批准为生物仿制药，而不是可互换产品。根据BPCI法案，只有被批准为“可互换”的生物制剂可以替代参考产品，而无需开具参考产品的医疗保健提供者的干预。美国食品和药物管理局表示，其对Zarxio的批准是基于对证据的审查，其中包括结构和功能表征，动物研究数据，人体药代动力学和药效学数据，临床免疫原性数据以及证明Zarxio与Neupogen生物相似的其他临床安全性和有效性数据。
背景
人类遗传物质的克隆和体外生物生产系统的开发使得几乎任何基于重组DNA的生物物质的产生都可用于药物的最终开发。单克隆抗体技术与重组DNA技术相结合，为定制和靶向药物铺平了道路。基因和细胞疗法正在成为新的方法。
重组治疗性蛋白质具有复杂性质（由长链氨基酸，经修饰的氨基酸组成，通过糖部分衍生化，通过复杂机制折叠）。这些蛋白质是在活细胞（细菌，酵母，动物或人类细胞系）中制造的。含有重组治疗性蛋白质的药物的最终特征在很大程度上取决于它们的生产过程：细胞类型的选择，用于生产的转基因细胞的开发，生产过程，纯化过程，制剂治疗性蛋白质成药物。
在批准的重组药物（例如胰岛素，人生长激素，干扰素，促红细胞生成素，单克隆抗体等）的专利到期后，任何其他生物技术公司都可以开发和销售这些生物制剂（因此称为生物仿制药）。每种生物（或生物制药产品）都表现出一定程度的可变性，即使在同一产品的不同批次之间也是如此，这是由于生物表达系统和制造过程的固有可变性。[11]任何类型的参考产品在其制造过程中都经历了许多变化，并且制造过程中的这种变化（从细胞培养基供应商的变化到新的净化方法或新的生产场所）得到了适当的数据证实并被批准由EMA。相比之下，生物仿制药必须进行非临床和临床测试，要求最敏感的临床模型显示，以便能够检测两种产品在人体药代动力学（PK）和药效学（PD）方面的差异。 功效，安全性和免疫原性。
目前生物仿制药单克隆抗体的发展概念遵循以下原则：通过比较的非临床和临床数据补充分子的广泛现有的物理化学，分析和功能比较，这些数据在临床“模型”适应症中建立相同的功效和安全性。对于检测生物仿制药与其参考mAb之间的任何微小差异（如果存在的话）最敏感的也是临床水平。
欧洲药品管理局（EMA）已经认识到这一事实，这导致了“生物仿制药”一词的确立，因为虽然生物仿制药产品与原始产品相似，但它们并不完全相同。[12]每个生物都表现出一定程度的变异性。然而，如果生物仿制药和参考产品的结构和功能，药代动力学特征和药效学效果和/或功效可以显示出相似的，那些与夸大的药理作用相关的药物不良反应也可以预期在相似的频率。
最初生物分子的复杂性导致对生物仿制药批准的实质性功效和安全性数据的要求。从质量到临床，逐渐取代了对检测的更大依赖性，这些检测显示检测灵敏度足以检测剂量的任何显着差异。[13]然而，生物制剂的安全应用取决于医疗保健专业人员和患者的知情和适当使用。生物仿制药的引入还需要专门设计的药物警戒计划。重建生物制剂是困难和昂贵的，因为复杂的蛋白质来源于经过基因改造的生物体。相反，由化学基化合物组成的小分子药物可以容易地复制并且再生成本相当低。为了向公众发布，必须证明生物仿制药与基于通过临床，动物，分析研究和构象状态汇编的数据的母体创新生物产品完全相同。[14] [15]
通常，一旦药物在市场上被FDA释放，就必须在第一年和第二年每六个月重新评估其安全性和有效性。之后，每年进行重新评估，评估结果应报告给FDA等机构。生物仿制药需要经过药物警戒（PVG）法规作为其参考产品。因此，EMA（欧洲药品管理局）批准的生物仿制药需要提交风险管理计划（RMP）以及营销申请，并且必须在产品上市后提供定期的安全更新报告。制冷剂管理计划包括药物的安全性，并提出了前瞻性的药物警戒研究。
一些PK研究，例如由人用药品委员会（CHMP）进行的研究，已在各种条件下进行;来自发起者产品的抗体与来自生物仿制药的抗体相比;联合治疗和单药治疗;各种疾病等旨在验证生物仿制药与参比药物在足够敏感和均匀的群体中的药代动力学的可比性。重要的是，只要结构和功能，药代动力学特征和药效学效果和/或功效可以显示为生物仿制药和参比产品的可比性，那些与夸大的药理作用相关的药物不良反应也可以预期在相似的频率。
欧洲批准生物仿制药
它已经批准（2016年1月）Benepali与Enbrel（依那西普）生物相似。[16]
美国
BPCI法案
2009年生物制剂价格竞争和创新法案（BPCI法案）最初由参议员爱德华肯尼迪（D-MA）于2007年6月26日发起并推出。根据美国总统巴拉克 奥巴马（Barack Obama）于2010年3月23日签署的法律，正式通过了“患者保护和平价医疗法案”（PPAC法案）.BPCI法案修订了“公共卫生服务法”（PHS法案）以创建缩写生物制品的批准途径，证明与食品和药品管理局（FDA）批准的生物制品高度相似（生物仿制药）。从概念上讲，BPCI法案与1984年的药品价格竞争和专利条款恢复法案（也称为“Hatch-Waxman法案”）类似，该法案通过联邦食品，药品和化妆品法案（FFD＆C）创建了生物药品批准法案）。 BPCI法案符合FDA长期以来的政策，即允许适当依赖已知的药物，从而节省时间和资源，避免不必要的重复人体或动物试验。 FDA已经发布了总共四项与生物仿制药或后续生物制剂开发相关的准则草案。在发布前三个指导文件后，FDA于2012年5月11日举行了公开听证会。[17]
2018年，FDA发布了生物仿制药行动计划，以实施BPCI的法规，包括限制风险评估和缓解策略（REMS）系统的滥用，以便将胰岛素和人类生长激素常绿和转变为生物制剂而不是药物。 18]
数据独占性
数据独占性是生物仿制药患者保护和平价医疗法案修正案的重要组成部分。这是FDA批准和原始生产者数据上生物仿制药的缩写申请之间的时间段。数据独占性旨在保护创新，并在创新者等待获得FDA批准的同时，认识到所涉及的漫长，昂贵且具有风险的过程。数据独占性所允许的时间对于生物制剂的未来至关重要。最近立法提案中有关数据独占性的若干条款最长可达14年，但PPAC法案的通过保证了自FDA批准之日起12年的时间。[19]这应该弥补生物制剂专利保护中的缺点。数据独占性从产品批准之日起延长，并且此保护期与生物制品的任何剩余专利期限保护同时进行。也就是说，当剩余专利长度短于批准时的数据独占期（可能由于获得FDA批准所需的冗长的临床前和临床研究而发生）时，数据独占性为创新者提供了额外的保护，或者，如果专利术语在生物仿制药到期之前被规避。
命名法
世界卫生组织（WHO）和FDA多年来一直致力于生物仿制药的非专有命名。 2015年8月，FDA发布了关于该主题的准则草案。[31]简而言之，该指南要求为原始产品的非专利名称指定一个四字符字母后缀，以区分创新药物及其生物仿制药。[32] WHO INN系统将此后缀称为生物修饰符。[33]
提议的改革
在美国，生物仿制药对价格没有产生预期的影响，导致2019年提出在独家经营期后进行价格监管的提议。[34]另一项提案要求发起人分享基础细胞系。[35]
2019年，拟议的“生物专利透明度法案”将通过要求保护所有保护生物仿制药的专利得到公开，帮助解决常绿“专利丛”问题。[36]
生物仿制药发现难以获得市场份额，导致生物仿制药开发商辉瑞公司起诉强生公司与药品福利管理公司的反竞争合同，这些合同包括折扣; [37]这些有时被称为“回扣墙”，而且回扣通常不可用给客户。[38]
影响Medicare / Medicaid登记者的拟议规则于2019年晚些时候公布[39]，提出了一项名为“2019年人民处方定价法”的拟议法律，要求联邦贸易委员会调查退税。[40] 2019年，制药公司的首席执行官在参议院委员会作证，公司对生物仿制药竞争改革持不同意见。[41] 众议院监督委员会和参议院财政委员会都在2019年初举行了听证会。[42]
市场影响
2012-2019专利悬崖。[43] 2011年十大畅销生物制剂的专利到期日期的市场独占期。* Enbrel于2011年获得了1995年专利申请的批准，其专利期延长了17年。
批准途径的法律要求以及昂贵的制造工艺使生物仿制药的开发成本上升，每分子可能在7500-2.5亿美元之间。[43]这种市场准入障碍不仅影响了愿意生产它们的公司，而且还可能延迟为公共医疗机构提供廉价替代品，为其患者提供补贴。尽管生物仿制药市场正在上升，但专利到期风险的生物药物的价格下降幅度不会高于其他仿制药;事实上，估计生物仿制药产品的价格将是其发起人的65％-85％。[43]生物仿制药正引起市场关注，因为即将出现专利悬崖，这将使1400亿美元的生物药品市场中近36％面临风险（截至2011年），仅考虑前十大销售产品。[43]
全球生物仿制药市场2013年为13亿美元，预计到2020年将达到350亿美元，这主要得益于其他10种重磅生物药物的专利到期。[44]
公司
某些公司（在某些情况下是子公司）倾向于作为仿制药生产商运营，主要包括Teva，Mylan和Sandoz [45]，也可能将重点扩展到生物仿制药。例如，Sandoz在美国引进了第一种生物仿制药，并计划在2020年推出另一种生物仿制药。[46]印度Sun Pharma，Aurobindo Pharma，Reddy's Laboratories以及加拿大Apotex等新公司已经在传统仿制药中占据了份额，这导致老公司将注意力转向复合药物，如生物仿制药。[47]
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