细胞因子释放综合征，也称为输注反应，[1]是一种全身性炎症反应综合征，是某些疾病或感染的并发症，也是某些单克隆抗体药物以及过继性T的不良反应细胞疗法。[2] [3] 严重的病例被称为细胞因子风暴。[4]
细胞因子风暴一词似乎最早在1993年用于讨论移植物抗宿主病的研究中。 自从首个引起CRS的单克隆抗体药物muromonab-CD3获批以来，人们就已经知道CRS会产生不良反应，但是生物技术和制药公司，监管机构和学术界从事药物开发领域的人们开始更加集中 讨论在2006年TGN 1412灾难性I期临床试验（该试验使6名受试者经历严重CRS）后进行的分类方法以及如何降低其风险。[2] [4]
内容
1 体征和症状
2 原因
3 诊断
3.1 分类
4 预防
5 管理
6 流行病学
7 历史
8 参考
体征和症状
症状包括发烧，疲劳，食欲不振，肌肉和关节疼痛，恶心，呕吐，腹泻，皮疹，呼吸急促，心跳加快，血压低，癫痫发作，头痛，精神错乱，谵妄，幻觉，震颤和失去协调能力。 [2]
实验室测试和临床监测表明，低血氧，脉压增宽，心排血量增加（早期），心排血量可能减少（晚期），血液中氮含量高，D-二聚体升高，转氨酶升高，I型缺乏症和出血过多， 胆红素水平高于正常水平。[2] [5]
原因
当大量白细胞（包括B细胞，T细胞和自然杀伤细胞，巨噬细胞，树突状细胞和单核细胞）被激活并释放出炎性细胞因子时，就会发生CRS [2]。
当免疫系统与病原体对抗时，会发生这种情况，因为细胞因子会向免疫细胞（例如T细胞和巨噬细胞）发出信号，使其传播到感染部位。另外，细胞因子激活那些细胞，刺激它们产生更多的细胞因子。[6]
旨在通过白细胞上的受体抑制或激活免疫系统的生物疗法也出现了CRS。 Muromonab-CD3，一种抗CD3单克隆抗体，旨在抑制免疫系统以防止器官移植排斥。 阿仑单抗（免疫调节药），抗CD52，用于治疗血液癌，多发性硬化症以及器官移植；抗CD20的利妥昔单抗和用于治疗血液癌症和自身免疫性疾病的利妥昔单抗均引起CRS。[2]嵌合抗原受体（CAR-T）修饰的T细胞的过继性T细胞疗法也会引起CRS。[2]
看来白介素6是CRS的关键介体。[2]
严重的CRS或细胞因子风暴可发生在许多传染性和非传染性疾病中，包括移植物抗宿主病（GVHD），急性呼吸窘迫综合征（ARDS），败血症，埃博拉，禽流感，天花和全身性炎症反应综合征（SIRS）。[7]吞噬细胞的淋巴组织细胞增生和与爱泼斯坦-巴尔病毒相关的吞噬细胞的淋巴组织细胞增生是由细胞因子的极端升高引起的，可以看作是严重的细胞因子释放综合征的一种形式。[8]细胞因子风暴也可能由某些药物引起，例如CD20抗体利妥昔单抗和CD19 CAR T细胞Tisagenlecleucel。一期试验中的六名参与者服用实验药物TGN1412引起极为严重的症状。[4]
诊断
需要将CRS与疾病本身的症状区分开来，对于药物，还应与其他不良反应区分开来-例如，肿瘤溶解综合征需要采取不同的干预措施。截至2015年，由于没有客观测试，因此鉴别诊断取决于医生的判断。[2]
分类
CRS是一种全身性炎症反应综合征，是某些药物的不良反应。[2]
自2010年发布的4.03版起，CRS不良事件分类的通用术语标准是：[2] [9]
1级：轻度反应，不建议输液中断；未指明干预措施
2级：已表明治疗或输注中断，但对症治疗迅速反应（例如，抗组胺药，NSAIDS，麻醉药，静脉输液）;指<< 24小时的预防性药物
3级：延长（例如，对症状用药和/或短暂中断输注没有快速反应）；初步改善后症状复发；因临床后遗症而住院（例如肾功能不全，肺浸润）
4级：威胁生命的后果；指示加压或通气支持
5级：死亡
预防
某些药物引起的严重CRS可以通过降低剂量，缓慢输注并在给药前和给药过程中使用抗组胺药或皮质类固醇来预防。[2]
已经开发了体外测定法，以了解临床前候选药物可能引起CRS的风险，并指导I期试验的剂量，监管机构希望在新药的研究中能看到此类试验的结果。[4] [10]
修改后的钱德勒环路模型可以用作评估输液反应的临床前工具。 [1]
管理
较不严重的CRS的治疗是支持性的，可解决发烧，肌肉疼痛或疲劳等症状。中度CRS需要氧疗并给予液体和降压药以升高血压。对于中度至重度CRS，可能有必要使用诸如皮质类固醇之类的免疫抑制剂，但必须做出判断以避免对旨在激活免疫系统的药物产生负面影响。[2]
抗IL6单克隆抗体Tocilizumab已在某些医疗中心用于治疗严重CRS。[2] [3]
尽管经常用于治疗ARDS患者的严重CRS，但已在临床试验中评估了皮质类固醇和NSAID，对早期建立的A****RDS并未显示对肺力学，气体交换或有益结局的影响。[7]
流行病学
严重的CRS很少见。轻度和中度CRS是免疫调节抗体疗法和CAR-T疗法的常见副作用。[3]
历史
在费拉拉等人看来，已出版的医学文献中对细胞因子风暴一词的首次提及。 1993年在关于移植物抗宿主病的讨论中；过度和自我维持的细胞因子释放的作用已经讨论了很多年。[11] [12]下一个术语出现在2002年的胰腺炎讨论中，2003年首次用于指对感染的反应。[11]
人们认为，细胞因子风暴是导致1918年流感大流行期间健康的年轻成年人死亡人数不成比例的原因，大流行造成50至1亿人死亡。[13]在这种情况下，健康的免疫系统可能是责任而不是资产。香港的初步研究结果也表明，这是2003年非典流行期间许多人死亡的可能原因。[14]禽流感H5N1导致的人类死亡通常也涉及细胞因子风暴。[15]细胞因子风暴也与汉坦病毒性肺综合征有关。[16]
2006年，在英格兰诺斯威克公园医院进行的一项医学研究结果显示，服用TGN1412药物的所有6名志愿者都患有严重疾病，并伴有多器官功能衰竭，高烧和全身性炎症反应。[17]一家针对制药公司进行试验的公司Parexel在其自己的一份文件中写了该试验，并表示TGN1412可能引起细胞因子风暴，这是人所经历的危险反应。[18]
参考
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