周伟平 吴孟超 陈汉 姚晓平 杨甲梅 杨广顺
手术切除是目前治疗原发性肝癌最有效的方法，5年生存率达25.6%～32.9%，小肝癌 的10年生存率达51.5%。但术后高复发率严重影响手术远期疗效，国内报道肝癌术后5年复 发率达到60%～76.7%，国外Ezaki等报道单个直径≤4cm小肝癌切除后5年复发率达61%。为 此，如何降低术后复发率是目前肝癌治疗的重点之一。肝癌术后复发及转移的机理复杂，其 中与病人免疫系统功能低下有密切关系。提高机体免疫功能有可能降低复发率。
1 机体免疫状态与肝癌复发的关系
研究表明，肝癌病人体液及细胞免疫功能均有不同程度下降，表现为外周血T细胞亚群 比例明显变化，TH细胞减少，Ts细胞增加。血清α2巨球蛋白(α2M)，α1酸性糖蛋白 (α1-AG)含量明显增加，而α2M和α1AG不仅对淋巴细胞转化功能有明显的抑制 作用，同时对NK、ADCC活性亦有明显的抑制。使体内NK活性，LAK活性降低。肝癌切除后机 体免疫功能变化更为明显，有一个短暂的加重抑制到逐渐恢复的过程，即术后免疫抑制期， 肿瘤完全切除后各项免疫指标一般在1个月左右恢复或超过术前水平，血清α2M、α1-A G和Ts细胞呈同步性下降，表明癌灶的去除是消除免疫抑制，恢复免疫功能的先决条件。由 于肝癌侵袭能力强，术前可能已有肿瘤细胞侵入血流，肝硬化限制了肝切除量，手 术中的操作将肿瘤挤压入血。因此，根治性切除也只是相对而言，并不能保证彻底根除肿瘤 。体内残留的肿瘤细胞能否形成肿瘤灶则主要取决于机体免疫力，如果机体免疫力正常，则 肿瘤细胞在进入血流或在局部增殖过程中被杀灭，相反如果机体免疫功能低下则癌细胞可能 抵御免疫细胞的消灭，快速增殖形成复发。研究表明，术后免疫功能状态与复发的密切关系 ，表现为免疫功能抑制期愈长，恢复愈慢，术后复发时间愈早，复发率愈高。我们测定121 例肝癌病人细胞免疫状态，发现术后均有不同程度下降，其中40例术后8周仍未恢复者其1年 复发率为65%，81例恢复正常者1年复发率仅为25.9%，相关非常显著。有作者在进一步研究 肝癌术后复发的机理时发现肿瘤转化生长因子β1(TGF-β1)的作用非常重要，认为肝再生过 程中产生的TGF-β1抑制了免疫活性细胞的增殖，使机体处于免疫抑制状态，从而是造成了 有利于肿瘤细胞生长的环境，导致肝癌复发。由此可见机体免疫功能在宿主抗肿瘤复发方面 起着重要作用，迅速提高或加快术后宿主免疫抑制的恢复是减少术后肝癌复发的重要措施。
2 肝癌术后化疗的必要性
门静脉瘤栓、肿瘤包膜浸润及卫星结节是导致肝癌术后复发的主要原因之一。本院一组 121例肝癌病理检查肿瘤包膜浸润合并有门静脉癌栓者达50.4%，合并有卫星结节者达69.2 %。另一组1457例肝癌统计，肝切面有癌栓者1年复发率高达80.4%，无癌栓者为44.6%，合 并卫星灶者1年复发率为66.9%，无卫星灶者为36.5%。相关非常显著。肝硬化、肿瘤巨大 或瘤体位于大血管旁均限制了肝切除量，术中挤压造成肿瘤细胞或癌栓脱落流入血循环，均 是导致肝癌术后复发的原因，加上机体免疫功能下降，造成术后高复发率。因此，术后有必 要进行化疗，杀死残留的肿瘤细胞，即使是根治性切除，也应进行化疗。
口服及全身化疗不仅靶器官的药物浓度达不到要求，效果差，而且可严重抑制机体免疫 功能，全身毒副作用大，因而被放弃。目前肝癌术后区域性化疗已成为综合治疗措施之一。 常用的方法为经肝动脉插管化疗(TACE)及全植入式药物输注装置肝动脉及门静脉置入(DDS) 化疗。两种方法均能维持靶器官的药物浓度，同时还可注入碘油等栓塞剂，全身的毒副作用 轻，已得到多数学者认同。Takenaka报道肝癌术后行TACE，3年生存率为86%，对照组仅为15 %。吴志全等报道105例根治性切除肝癌术后行DDS化疗加碘油栓塞3年复发率仅为18%，而392 例未行化疗的小肝癌根治性切除后3年复发率达45.5%。提示术后局部化疗确能达到降低复 发率的目的。
3 免疫治疗与局部化疗的协同作用
虽然有报道术后化疗能降低复发率，但也有报道却得出相反的结论，即术后化疗并不能 降低复发率，甚至还高于对照组。究其原因，除与用药时机、途径、方法、种类、剂量及疗 程有关外，还与术后免疫功能降低有关，研究表明术后早期化疗在抑制肿瘤生长的同时，也 明显抑制了机体的免疫功能，使术后处于免疫抑制状态的病人数明显增加，其效果反而不如 仅行免疫治疗者好。提示肝癌术后早期关键是迅速提高机体免疫功能，增强宿主抗肿瘤免疫 的能力，在此基础上再行适当的局部化疗及碘油栓塞，既可达到杀灭残留肿瘤细胞的目的， 又可避免机体免疫功能的抑制，达到两者的协同作用。在化疗的整个过程中都应重视免疫治 疗。我们采用术后免疫化疗治疗，其复发率明显低于单纯化疗者。Uchino等在一随机分组研 究中也发现采用白介素-Ⅱ和LAK细胞治疗结合肝动脉化疗可降低肝癌术后复发率。
免疫治疗除早期应用的细胞因子、LAK、A-LAK外，近年应用于临床的TIL，CTL等也获得 较好效果，目前肿瘤主动特异性免疫治疗是肿瘤免疫治疗与基因治疗研究的热点之一，如能 激发、增强机体对肿瘤的主动免疫排斥反应，则有可能达到根治肿瘤的目的。
周伟平（第二军医大学东方肝胆外科医院 上海，200438）
吴孟超（第二军医大学东方肝胆外科医院 上海，200438）
陈汉（第二军医大学东方肝胆外科医院 上海，200438）
姚晓平（第二军医大学东方肝胆外科医院 上海，200438）
杨甲梅（第二军医大学东方肝胆外科医院 上海，200438）
杨广顺（第二军医大学东方肝胆外科医院 上海，200438）
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