彭淑牖 陆才德
肝细胞癌(以下简称肝癌)术后复发是影响手术疗效的主要原因，近几年已成为肝癌临床 和 基础研究的一个重点。目前虽还缺乏阻断复发的可靠措施，但随着手术根治切除病例的增多 ，跟踪随访制度的建立和B超检查的普及，术后复发的早期诊断和再根治成为可能。本文拟 从临床角度探讨肝癌术后复发的类型及其相应的预防和治疗对策。
1 复发率、复发类型和来源
肝癌术后复发率文献报道差异较大。周信达等统计308例术前AFP阳性，肝癌切除术后降 至正常病例，5年复发率为54.1%［1］。直径≤5.0cm小肝癌术后1，3和5年复发率 报道分别为12.8%，40.7%和71.5%［2］。我们在回顾分析120例Ⅱ、Ⅲ期肝癌时 发现，术后1、3和5年无瘤存活期分别为75%、38%和22%［3］。按复发病例统计，多 数报告显示术后2年内累积复发率约占总复发率的62.4%～77.8%［4］。我科19 90～1996年收治的82例肝癌术后复发的时间最短1个月，最长73个月，其中1年内复发48例， 1～2年复发17例，2年后复发17例，分别占58.5%，20.7%和20.7%。故从时间上分析 ，术后2 年内为肝癌复发的高峰期，应密切随访，以利早期发现。复发癌由于大多在亚临床期发现， 其大体病理与原发癌有所不同，巨块型少见。出于对治疗方法选择的考虑，我们在大体病理 上把术后复发分为3个类型：局部型，病灶≤2个，限于一个段或相邻段；多发型，病灶多于 2个，限于一叶内；弥漫型，复发灶散布于左右叶。结果发现在82例术后复发中，局部型32 例，占39.0%；多发型36例，占43.9%；弥漫型14例，占17.1%。进一步分析复发类型与复 发时间的关系，弥漫型中11例、多发型中23例复发时间在1年内，而局部型在1年内、1～2年 、2年以上3个复发时间段内的分布差别不显著。这种复发类型与复发时间上的联系反映了近 期复发的多发型和弥漫型可能来源于癌细胞在术前、术中的播散或微癌灶的残留。黎乐群等 最近的研究证实复发性肝癌的细胞克隆来源可以是单中心的，即来自于首次术后残留的癌细 胞；也可以是多中心的，即新的原发肿瘤的生长。其中单中心性复发癌和多中心性复发癌的 平均复发时间分别为(6.5±3.25)个月和(33.8±17.8)个月［5］。因此，对肝癌 术后复发的预防重点应放在提高首次手术切除的根治性上以减少近期复发。
2 复发的监测
AFP定量检测和B超检查仍是目前监测肝癌术后复发的主要手段。术前AFP定量超过400μ g/L者，90%在术后2个月内降至正常，其下降速度以术后2周内最快。对术后3个月AFP值仍停 留在 200μg/L以上且动态升高者，或一度下降后又重新升高者，应高度怀疑子瘤残存或复发，给 予相应的进一步检查。少数AFP测定和复发不完全一致。统计分析我科82例肝癌术后复发的 资料，84.1%的病人复发时其AFP测定与原发癌确诊时表现一致。6.1%的病人(5例)原发癌A FP在正常范围，复发时升高。另有8例(9.8%)原发癌AFP值400μg/L以上，复发时AFP在正常 范围。这种原发癌和复发癌AFP表现的不一致可能与两者的克隆来源不同或两者合成AFP的能 力差异有关。此外少数肝癌切除术后AFP长期波动于100～200μg/L，无动态升高，可能与肝 细胞再生，慢性肝炎活动和化疗所致肝功能损害有关，应注意和肝癌复发鉴别。AFP动态观 察的另一意义是可以估计肿瘤的生长速度和预后，AFP定量迅速升高病人的生存时间远短于 升高缓慢的病人。有报道肝癌复发时AFP倍增时间较原发灶切除前观察到的缩短，说明复发 性肝癌生长速度快，故AFP阳性病人术后2年内应每月复查一次AFP。近年较多报告测定术前 术 后周围血中的AFP mRNA，可预测术后的复发和远处转移［6］。其它有助于预测术后 复发的指标大多停留在实验室阶段，离临床应用尚有一定距离。
腹部B超由于简便、无创伤性成为肝癌术后形态学监测的首选手段。对复发灶超声表现 的回顾性分析发现肝癌复发时多表现为低回声和后方增强效应。肝癌术后切除部位结缔组织 的增生或手术填充物有时易和残癌或复发癌的超声表现混淆。出现这种情况应加强超声的动 态观察和给予肝脏CT、MRI、螺旋CT等进一步的检查，必要时行动脉造影检查。
完整的术后随访监测包括肝功能、AFP、B超和胸片。我们通常在术后2年内每3个月对病 人进行前3项检查(AFP阳性病人每月一次AFP复查)，6个月加一次胸片检查；2年后适当延长 。如有疑问则给予进一步检查。
3 复发的预防
对肝癌复发的预防包括术前、术中和术后三个阶段。术前预防讨论较多的是肝动脉化疗 栓塞(TACE)的应用。在初期学术界曾对此寄与厚望。经过近10年的实践，目前观点已趋向一 致，即可切除肝癌不主张术前TACE；大肝癌或估计切除困难者，TACE可有效缩小肿瘤，提高 切除率。日本癌症协会组织的对一组直径≤5.0cm肝癌的随机对照研究证实术前接受TACE和 未接受者，术后无瘤生存率和累积生存率均无显著差异［7］。我们对120例Ⅱ、Ⅲ期 肝癌的回顾性分析发现，术前TACE对直径<8cm肝癌不利，对直径>8cm肝癌有利［3］ 。究其原因可能与大肝癌更多地依赖于动脉血供及TACE本身对预后较好病例的选择作用有关 。术中超声使用是防止子瘤残留减少术后复发的有效手段。肝癌根治术的要求是1～2cm的切 缘，但当肿瘤贴近大血管时往往难以保证，此时在肝脏切缘贴敷无水酒精浸泡的明胶海绵值 得一试。术后的预防采用较多的是经胃十二指肠动脉和(或)胃网膜静脉置管，皮下留置输注 囊，术后定期化疗或加用超液化碘油的栓塞化疗。据报道可使根治术后的1、2、3年累积复 发率降至1%、15%和18%［8］。我们的方案是从术后4周开始给予表阿霉素20～30mg、 丝裂霉素8～10mg、顺铂50mg和超液化碘油5ml。肝动脉、门静脉双插管者，表阿霉素经泛影 葡胺稀释与碘油混合后肝动脉注入，另两药各注入一半。此后视病人情况每6～12周重复一 次，坚持一年。术后经导管预防化疗主要是针对来自于原发癌的近期复发，考虑到对病人生 活质量的影响，我们对直径3cm以下的小肝癌不行动静脉置管，而给予口服5-FU制剂类预防 ，确 切的疗效有待于严格的前瞻性临床随机试验。术后肝癌复发预防应用较多的尚有免疫制剂， 近来有报道长期应用干扰素和口服维甲酸类药物有可能降低复发。
4 复发的治疗
肝癌复发的治疗原则同原发癌，首先要对肝脏的储备功能和全身情况进行评估，再根据 复发灶的大体类型决定治疗方案。再切除是肝癌术后肝内局部复发和(或)局部转移的首选治 疗。陈汉等报道再次肝切除126例，二次术后的1、3、5年生存率分别为83.5%、38.2%和 19 .6%。我们资料中23例再切除后的1、3年和5年生存率为78.3%，34.9%和23.3%，从而使 总1 、3年和5年生存率提高到91.3%，64.5%和49.4%，其中1例先后切除肝复发灶和肺转移灶 ， 总存活时间已达143个月。生存分析和多因素回归分析均表明对术后复发再切除疗效最好。 由 于肝脏和周围组织的紧密粘连和肝内血管的易位，再次手术远较首次手术困难。我们常规使 用PMOD可有效地解剖肝脏和肝内的管道，使再手术变得简便和安全［10］。通常认为 复发时伴有肝外转移不宜再手术。我们对82例复发肝癌的资料分析表明，肝外转移不是影响 术后复发预后的主要因素。Arii等最近报道8例合并肝外转移的肝癌术后复发再切除后的1、 3年和5年生存率为62.5%，37.5%和37.5%［11］。随着近年对一些肿瘤特殊转移部 位 如骨转移治疗方法的进展，我们认为即使合并其它部位的转移，只要肝和(或)肺的局部条件 及全身情况许可，仍应争取切除。尽管如此，由于相当部分肝癌术后复发属多发型或弥漫型 ，限制了再切除术的进行，故肝动脉栓塞化疗在肝癌术后复发的治疗中特别是对多发型复发 有其重要作用。经皮无水酒精注射由于对肝功能影响少，适合于巨量肝切除后或肝脏储备功 能较差的肝癌复发，一般要求复发灶不超过3个，每个直径不超过3cm。单纯的静脉化疗和( 或)经导管的动脉化疗疗效往往不明显，如何结合一些新的如抗肿瘤血管新生疗法于肝癌术 后复发的预防和治疗是今后值得研究的课题。
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